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    侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。╝ggressive NK cell leukemia，ANKL）屬于成熟自然殺傷（NK）細(xì)胞腫瘤的一種，是以NK細(xì)胞系統(tǒng)性增生為特征，具有高度侵襲的臨床病程。由于該病少見(jiàn)，以往對(duì)其認(rèn)識(shí)不充分，誤診率較高；同時(shí)該病進(jìn)展迅速，大多數(shù)患者短期內(nèi)可出現(xiàn)多臟器功能衰竭，本文結(jié)合同濟(jì)醫(yī)院近期收治的5例侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）患者的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，主要對(duì)侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病診斷與治療進(jìn)行評(píng)述。

    一、侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）的概述

    1986年，F(xiàn)ernandez等從1例70歲男性白血病患者的外周血中建立了NK細(xì)胞來(lái)源的腫瘤細(xì)胞株，證實(shí)了侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病（ANKL）可發(fā)生于成年人，并具有惡性增殖的特性，文中首次采用了侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病（ANKL）的名稱。之后，逐漸有其他學(xué)者報(bào)道類似的病例。1990年Imamura等正式提出侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）是獨(dú)立于T細(xì)胞和B細(xì)胞之外的單獨(dú)存在于血液系統(tǒng)的惡性疾病。2001年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類中將其正式命名為侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL），歸入成熟T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤中。

    1. 流行病學(xué)：Ryder等在2007年對(duì)中國(guó)9例侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病（ANKL）病例進(jìn)行報(bào)道時(shí)，對(duì)過(guò)去所有以英文文獻(xiàn)發(fā)表的98例侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病（ANKL）的回顧分析顯示：任何年齡均可發(fā)病，58.5%患者在10～40歲發(fā)病，男性發(fā)病稍多于女性。多見(jiàn)于亞洲和高加索地區(qū)，其中日本患者最多，約占59%（63例），中國(guó)患者約占17%（20例）。2009年天津血液病研究所報(bào)道了9例中國(guó)患者[5]，國(guó)內(nèi)其他單位近幾年報(bào)道約有10余例，同濟(jì)醫(yī)院于2008年至2009年收治了5例侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）患者，目前尚未報(bào)道?？赡苓€有部分單位對(duì)該病認(rèn)識(shí)不清，導(dǎo)致誤診。因此侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病（ANKL）在中國(guó)的流行病學(xué)資料并不全，該病在中國(guó)的發(fā)生率需要通過(guò)多中心的合作獲得。

    2. 臨床表現(xiàn)：70% 侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）患者起病時(shí)即可表現(xiàn)為B癥狀：發(fā)熱，體溫＞38.5 ℃，盜汗，體重下降。最常見(jiàn)的累及部位是骨髓、外周血、肝和脾，其次為淋巴結(jié)（約37%）。但任何器官均可累及，如皮膚、腎臟、肺、漿膜腔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、扁桃體、縱隔及睪丸等。該病有別于一般白血病，外周血和骨髓中的腫瘤細(xì)胞數(shù)量可能并不多，所以在過(guò)去亦稱為“侵襲性NK細(xì)胞白血病/淋巴瘤”。侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）患者白細(xì)胞可表現(xiàn)為異常增高，以淋巴細(xì)胞為主，也有表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。部分患者可出現(xiàn)血紅蛋白及血小板減少，常出現(xiàn)凝血功能異常。疾病后期，幾乎所有患者都會(huì)有肝功能異常和全血細(xì)胞減少。乳酸脫氫酶通常升高。大多數(shù)患者呈侵襲性、暴發(fā)性的臨床過(guò)程，短期內(nèi)可出現(xiàn)多臟器功能衰竭，以肝功能衰竭為主，逐漸累及到其他臟器。病程中常出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血和嗜血細(xì)胞綜合征，尤其是在終末期。我院5例患者最后均有肝功能衰竭及凝血功能異常。

    肝功能異?？赡苁怯蓴y帶Fas配體的NK細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)Fas的肝細(xì)胞凋亡所致。侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）細(xì)胞同時(shí)表達(dá)趨化因子受體CXCR1和CCR5，因而侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）細(xì)胞對(duì)相應(yīng)化學(xué)因子的趨化性增強(qiáng)。同時(shí)由侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）細(xì)胞和肝細(xì)胞產(chǎn)生的相應(yīng)趨化因子如IL-8、RANTES（由正常T細(xì)胞分泌和表達(dá)）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白MIP-1a和MIP-1b的血清水平顯著增高。肝細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子和白血病細(xì)胞上的趨化因子受體相互作用在腫瘤細(xì)胞向肝臟移行過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。引起嗜血綜合征的原因考慮與EB病毒感染的腫瘤細(xì)胞上調(diào)TNF-α的表達(dá)，TNF-α再與IFN-γ及其他細(xì)胞因子共同作用激活巨噬細(xì)胞所致，IFN-γ亦可通過(guò)自分泌方式阻止腫瘤細(xì)胞凋亡。

    二、侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病（ANKL）的典型特征

    1. 細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征：侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）細(xì)胞的形態(tài)與大小均有相當(dāng)大的異質(zhì)性。典型的侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）細(xì)胞通常表現(xiàn)為多形性，核圓形或不規(guī)則形，染色質(zhì)較細(xì)，核仁明顯或不明顯，胞質(zhì)豐富，淡染或弱嗜堿性，多數(shù)病例胞質(zhì)中存在粗大的嗜苯胺藍(lán)顆粒（圖1a,1b）。骨髓活檢組織中異常細(xì)胞常呈簇狀或片狀分布，核圓形或不規(guī)則，染色質(zhì)致密，可有小核仁（圖1c）。其他類型白血病細(xì)胞在骨髓內(nèi)常為彌漫性分布，而骨髓繼發(fā)性腫瘤常為灶性分布。即使外周血NK大顆粒淋巴細(xì)胞明顯增高，骨髓病理部分仍然顯示腫瘤細(xì)胞散在或者成簇分布，這說(shuō)明骨髓不是侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）腫瘤細(xì)胞初發(fā)部位。除腫瘤細(xì)胞外，常有多少不等的組織細(xì)胞反應(yīng)，可伴嗜血細(xì)胞現(xiàn)象（圖1d）。此外，侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）骨髓組織學(xué)檢查可見(jiàn)大塊壞死，中間混有正常骨髓組織，以及不典型的單個(gè)核細(xì)胞。肝臟活檢可以發(fā)現(xiàn)肝組織大塊的壞死，肝臟門脈區(qū)及肝血竇區(qū)廣泛腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有大量的巨噬細(xì)胞。我院1例侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）患者行脾臟切除術(shù)，病理切片顯示脾臟中無(wú)論紅髓或白髓都有廣泛的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)（圖1e），可伴嗜血細(xì)胞現(xiàn)象（圖1f）。淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，腫瘤細(xì)胞中等大，核分裂像多，胞質(zhì)中等量，淡染或弱嗜堿性，彌漫性排列，伴灶性壞死及散在分布的凋亡小體。間質(zhì)見(jiàn)大量反應(yīng)性嗜血組織細(xì)胞及小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。可見(jiàn)到血管浸潤(rùn)及微血管內(nèi)透明血栓形成。

    2. 遺傳學(xué)及免疫學(xué)特征：侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）細(xì)胞遺傳學(xué)異常形式多種多樣，屬異質(zhì)性疾病。很多學(xué)者試圖發(fā)現(xiàn)其存在的穩(wěn)定的遺傳學(xué)異常，但至今未發(fā)現(xiàn)特異性的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，文獻(xiàn)報(bào)道最常見(jiàn)的染色體異常為6q缺失，但已知6號(hào)染色體長(zhǎng)臂的異常同時(shí)還常見(jiàn)于急性淋巴細(xì)胞白血病以及B細(xì)胞淋巴瘤。其他異常包括11q缺失，13q缺失及多種染色體異?？梢酝瑫r(shí)存在。

    在NK細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中，其第一階段NK祖（progenitor NK，pro-NK）細(xì)胞和第二階段前體NK（precursor NK，pre-NK）細(xì)胞能分化成T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，是具有三系潛能的T/NK/DC祖細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)可用于解釋NK細(xì)胞、T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞間免疫表型和功能特點(diǎn)的相互重疊。因此NK細(xì)胞可表達(dá)T系相關(guān)的抗原CD2及CD7。Ryder等[4]在2007年對(duì)過(guò)去所有以英文文獻(xiàn)發(fā)表的98例侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）結(jié)合其自己報(bào)道的9例侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）病例的免疫表型分析結(jié)果顯示：CD2＋（99%）、CD56＋（99%）、HLA-DR＋（98%）、sCD3＋（0）、CD38＋（80%）、cCD3ε＋（70%）、CD7＋（62%）及CD16＋（46%）。我院6例侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病（ANKL）病例均有CD2、CD56及HLA-DR的表達(dá)，均無(wú)sCD3的表達(dá)。

    三、侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）的臨床診斷

    1. 診斷：目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)及免疫學(xué)特點(diǎn)綜合考慮。診斷要求滿足下列條件：
    （1）常有發(fā)熱、黃疸及肝、脾腫大，部分患者可有淋巴結(jié)腫大、胸腔積液、腹腔積液等。
    （2）發(fā)病急，進(jìn)展快，臨床呈侵襲性及爆發(fā)性的過(guò)程，預(yù)后差。
    （3）形態(tài)學(xué)：外周血和（或）骨髓中出現(xiàn)輕度不成熟的大淋巴細(xì)胞，胞質(zhì)淡染、可見(jiàn)嗜苯胺藍(lán)顆粒，核染色質(zhì)較細(xì)，偶見(jiàn)核仁，但是免疫表型提示為成熟NK細(xì)胞（CD941B＋）。
    （4）典型的免疫表型是sCD3－、cCD3ε＋/－及CD16－/＋CD56＋CD57－；T細(xì)胞、B細(xì)胞（CD19和CD20）和髓系（髓過(guò)氧化物酶）特異性標(biāo)志抗原陰性。
    （5）T細(xì)胞受體（T-cell receptor，TCR）和免疫球蛋白重鏈（IgH）為胚系構(gòu)型。
    （6）有EB病毒感染的證據(jù)支持該診斷，但不能作為診斷的必要條件。
    （7）排除其他引起大顆粒淋巴細(xì)胞增多的疾病。

    多數(shù)文獻(xiàn)談到診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要求外周血和（或）骨髓中出現(xiàn)輕度不成熟的大淋巴細(xì)胞，免疫表型提示為成熟NK細(xì)胞。但我院收治1例患者流式細(xì)胞學(xué)及形態(tài)學(xué)檢測(cè)提示外周血及骨髓均無(wú)成熟NK細(xì)胞，但是在胸水中發(fā)現(xiàn)大量的NK細(xì)胞，其臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，那么該患者是否可以診斷為侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）？我們認(rèn)為除了外周血及骨髓外，在肝臟、脾臟或漿膜腔只要檢測(cè)到成熟NK細(xì)胞存在，臨床表現(xiàn)及其他實(shí)驗(yàn)室檢查符合上述標(biāo)準(zhǔn)，就可以考慮侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）診斷。

    2. 侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病（ANKL）的鑒別診斷：

    （1）慢性NK淋巴細(xì)胞增多癥：以外周血中成熟NK細(xì)胞的慢性擴(kuò)增為特點(diǎn)。當(dāng)外周血中sCD3－CD56＋/－CD16＋NK細(xì)胞≥0.6×109/L，并持續(xù)至少6個(gè)月時(shí)可作出診斷。該病多見(jiàn)于成人，不具有侵襲性臨床病程，大多數(shù)患者無(wú)癥狀。表現(xiàn)為外周血大顆粒淋巴細(xì)胞持續(xù)增高，無(wú)發(fā)熱、肝脾腫大或淋巴結(jié)腫大。Oshimi等認(rèn)為如NK細(xì)胞出現(xiàn)明顯核仁或發(fā)病年齡<40歲，出現(xiàn)肝、脾或淋巴結(jié)腫大，則支持侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）的診斷。慢性NK淋巴細(xì)胞增多癥患者即使在沒(méi)有接受治療的情況下，NK細(xì)胞的數(shù)量可以維持穩(wěn)定，甚至可自行緩解。只有極少數(shù)轉(zhuǎn)化為侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL），有EB病毒感染的NK細(xì)胞的患者易于演化，此類患者之前常有慢性活動(dòng)性EB病毒感染、對(duì)蚊蟲(chóng)叮咬高敏感或牛痘樣水皰史，對(duì)這類患者應(yīng)密切隨訪，觀察有無(wú)克隆性NK細(xì)胞出現(xiàn)，因其最終可能進(jìn)展為侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病（ANKL）或結(jié)外NK細(xì)胞淋巴瘤。

    （2）T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。涸摬〕＠奂巴庵苎⒐撬?、肝和脾，淋巴結(jié)累及罕見(jiàn)。大多數(shù)病例呈惰性的臨床病程，偶見(jiàn)進(jìn)展到可轉(zhuǎn)化為大細(xì)胞組成的外周T細(xì)胞淋巴瘤。伴有或不伴有貧血的嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少是一個(gè)常見(jiàn)的特征。大顆粒淋巴細(xì)胞具有成熟的T細(xì)胞免疫表型，約80%的病例表現(xiàn)為：CD3＋TCRαβ＋CD4－CD8＋。一些學(xué)者提出臨床病程呈惰性、無(wú)進(jìn)展性的病例可能是一種反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多癥。

    （3）結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤：該病好發(fā)于亞洲人，以鼻和鼻外起病及侵襲性臨床病程為特點(diǎn)。主要為中年發(fā)病，男性多于女性。超過(guò)80%的病例累及鼻和鼻旁組織，包括上呼吸道和上消化道。典型的免疫表型為CD2＋CD56＋sCD3－cCD3ε＋，也與EB病毒密切相關(guān)，這些與侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）有相似之處。若結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤在初診時(shí)即處于白血病期，或后期發(fā)展為白血病，除非發(fā)現(xiàn)明確的鼻腔病變，否則兩者的鑒別將會(huì)非常困難。盡管有學(xué)者提出二者在本質(zhì)上是同一類腫瘤，但是比較基因組雜交分析顯示，侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）和結(jié)外NK/T淋巴瘤異常基因表達(dá)指紋有所不同，侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）常見(jiàn)基因組異常為1q擴(kuò)增，7p15.1～p22.3與17p13.1缺失，結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤常見(jiàn)基因組異常為2q擴(kuò)增，6q16.1～q27、11q22.3～q23.3、5p14.1～p14.3、5q34～q35.3、1p36.23～p36.33、2p16.1～p16.3、4q12和4q31.3～q32.1缺失。表明兩者應(yīng)是NK細(xì)胞腫瘤中的不同亞型，屬于不同的疾病。

    四、侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）的治療及預(yù)后

    目前沒(méi)有確切的治療方法。文獻(xiàn)報(bào)道多采用聯(lián)合化療以及造血干細(xì)胞移植。多數(shù)患者對(duì)于傳統(tǒng)化療無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)差，病情進(jìn)展迅速。目前認(rèn)為比較有效的化療藥物包括蒽環(huán)類藥物和左旋門冬酰胺酶。Suzuki等報(bào)道22例侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）患者，其中13例采用包括蒽環(huán)或蒽醌類藥物在內(nèi)的化療方案，3例患者取得了完全緩解，其中有2例患者繼而接受異基因骨髓移植或自體造血干細(xì)胞移植，生存期分別為39個(gè)月與22個(gè)月。Jaccard等報(bào)道2例侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）患者，均采用CHOP加左旋門冬酰胺酶方案，1例患者取得了完全緩解，繼而接受自體造血干細(xì)胞移植，生存45個(gè)月，另1例患者未緩解，生存2個(gè)月。天津血液病研究所報(bào)道了9例患者，其中5例患者采用CHOP方案化療，2例取得完全緩解，其中1例繼而行異基因造血干細(xì)胞移植，后復(fù)發(fā)死亡，生存時(shí)間為54周。上海市中美協(xié)作課題組報(bào)道9例侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL），其中5例采用CHOP方案，3例為VP方案，2例未化療，中位生存期60 d，大多數(shù)患者死于多器官功能衰竭和凝血功能異常。我院5例侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）患者，2例采取COP方案，1例采取Hyper-CVAD方案，均未緩解。另外2例還未開(kāi)始化療就死于多器官功能衰竭和凝血功能異常?；熁颊咚烙趪?yán)重感染和多臟器功能衰竭。

    盡管目前有報(bào)道顯示造血干細(xì)胞移植有效，但由于移植治療侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）的經(jīng)驗(yàn)比較少，其效果尚未能肯定。侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病（ANKL）腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)P糖蛋白可能是其多藥耐藥的主要原因。應(yīng)用不受P糖蛋白影響的藥物組成聯(lián)合化療方案可能有效。有學(xué)者嘗試使用環(huán)孢素以及類似物PSC 833，希望能夠逆轉(zhuǎn)耐藥，但是效果不理想。本病預(yù)后差的原因可能與未找到最佳治療方案有關(guān)，不排除化療后腫瘤細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子和化學(xué)因子，從而引起器官組織損傷、功能衰竭等，也可能與細(xì)胞本身生物學(xué)特性有關(guān)。

    大多數(shù)患者呈侵襲性、暴發(fā)性的臨床過(guò)程，在1～2年內(nèi)死亡。實(shí)際上，許多患者死于出現(xiàn)癥狀的幾天到幾周內(nèi)。對(duì)化療反應(yīng)差，中位生存期一般在2個(gè)月左右。

    總之，侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血?。ˋNKL）是一種少見(jiàn)的惡性血液疾病，病情發(fā)展迅速，多死于多臟器功能衰竭，目前尚沒(méi)有確切的治療方法，只有提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，做到早期診斷，才能為進(jìn)一步的治療贏取時(shí)間。