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對(duì)于不可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌治療模式的演變：從1980年的單純放療，發(fā)展到1990年的放療聯(lián)合化療，2000年后正式確立了同步放化療的地位，患者的中位OS從10個(gè)月延長(zhǎng)至18個(gè)月。RTOG0617和ROCLAIM提高胸部放療劑量或加用靶向藥物均未能獲益。

在PACIFIC以前，不管是改變放療的方式（增加劑量）還是改變化療的藥物（加用靶向藥物），均沒(méi)有改善OS。比如SWOG S0023提示吉非替尼維持治療較安慰劑效果更差。接下來(lái)START開(kāi)始了，但是得出結(jié)論Tecemotide維持治療并未改善患者的OS。

PACIFIC研究帶來(lái)的快速改變：2017年9月ESMO中期數(shù)據(jù)Durvalumab顯著改善患者PFS，并且在NEJM同步發(fā)表，2018年2月FDA批準(zhǔn)了Durvalumab用于不可手術(shù)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌同步放化療后的維持治療，寫(xiě)入NCCN指南，2018年9月WCLC首次公布了OS的數(shù)據(jù)，再次登頂NEJM，2018年10月ESMO報(bào)告PACIFIC研究的探索性結(jié)果。

那么PACIFIC研究是如何設(shè)計(jì)的呢？它是一項(xiàng)Ⅲ期，隨機(jī)雙盲，與安慰劑對(duì)比的國(guó)際多中心臨床研究，納入的人群Ⅲ期局部晚期不可切除的非小細(xì)胞肺癌，以鉑類為基礎(chǔ)的放化療治療后疾病未進(jìn)展的患者，Durvalumab組 10mg/kg，每周2次，直至12個(gè)月，N=476，安慰劑組10mg/kg，每周2次，直至12個(gè)月，N=237。***評(píng)估委員會(huì)給的PFS16.8m對(duì)比5.6m，OS未到對(duì)比28.7m，Durvalumab鞏固治療顯著延長(zhǎng)PFS和OS。

困惑1：PACIFIC對(duì)照組PFS為何低于其他臨床試驗(yàn)，因?yàn)镻FS差異在于同步放化療后6周開(kāi)始計(jì)算，這就取決于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是在同步放化療開(kāi)始隨機(jī)還是在同步放化療開(kāi)始隨機(jī)，另外分期準(zhǔn)確性及放療劑量選擇也是影響PFS的原因之一，PACIFIC研究中總放療劑量54-66GY，劑量偏低。PACIFIC探索性分析：Durvalumab組PFS均獲益，但PD-L1＜1%人群未轉(zhuǎn)化為OS獲益。

困惑2：PD-L1＜1%人群未轉(zhuǎn)化為OS獲益？回答PD-L1實(shí)驗(yàn)未被批準(zhǔn)，37%的患者PD-L1表達(dá)狀態(tài)未知。PD-L1作為biomarker的復(fù)雜性，不同免疫治療藥物檢測(cè)PD-L1抗體不同，不同免疫治療藥物檢測(cè)對(duì)象存在差異，不同抗體檢測(cè)cutoff值不同。PACIFIC探索性分析：無(wú)論放療后至隨機(jī)的時(shí)間如何，Durvalumab組PFS和OS的一致性獲益。放療結(jié)束后越早開(kāi)始免疫維持治療，效果可能更好。

另外：化療與免疫治療聯(lián)合的最佳模式？放療與免疫治療最佳聯(lián)合模式？毒性如何？雖說(shuō)在PACIFIC研究中≥3級(jí)肺炎的發(fā)生率低，但是亞洲地區(qū)、非鱗、PS=1、EGFR突變的患者肺炎發(fā)生率高。要關(guān)注放射性肺損傷與免疫相關(guān)肺損傷的毒性疊加問(wèn)題。

問(wèn)題：放療聯(lián)合免疫的最佳獲益人群？放療聯(lián)合免疫治療的最佳時(shí)機(jī)？是序貫還是同步？放療的劑量？分割方式？照射部位？照射范圍？放療聯(lián)合免疫治療的毒性反應(yīng)？

PACIFIC研究Durvalumab鞏固治療明顯改善PFS和OS。探索性分析顯示：根據(jù)PD-L1 TC1%分界亞組，≥1%亞組PFS和OS改善，＜1%亞組PFS獲益，而OS因安慰劑組結(jié)果影響不一致，無(wú)論化療類型，放療劑量、放療至隨機(jī)時(shí)間如何，Durvalumab組PFS和OS均改善，由于事后探索性亞組分析，無(wú)法得出明確結(jié)論。肺炎亞組分析顯示：Durvalumab組和安慰劑組的3/4級(jí)肺炎發(fā)生率相似（3.4%和2.6%），亞洲、非鱗、PS=患者更易發(fā)生肺炎。根治性同步放化療續(xù)以Durvalumab鞏固治療，可以作為Ⅲ期不可手術(shù)切除非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。