“瞎混”實驗室的桑格，得了兩次諾貝爾獎
無論是英國《泰晤士報》，還是法國《世界報》、美國《**》，以及科學(xué)雜志《自然》和《科學(xué)》，都刊發(fā)了這位 95 歲英國科學(xué)家當天去世的消息。諾貝爾委員會的網(wǎng)站也把他帶著黑框眼鏡的照片，放在了首頁的顯著位置。11月19日，弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）這個名字，再次成為全世界關(guān)注的焦點。
桑格是誰？研究有多重要？假如沒有桑格，好萊塢明星安吉麗娜·朱莉不會得知自己有乳腺癌缺陷基因，為曹操測DNA的工作也沒法展開。甚至于，世界第一個人造蛋白質(zhì)——結(jié)晶牛胰島素——在中國的誕生可能還要推遲好幾年。
這位化學(xué)家的成就遠不止此。他獲得過兩次諾貝爾獎：第一次是1958年，他完整測定了胰島素的氨基酸序列，證明蛋白質(zhì)具有明確構(gòu)造；第二次是1980年， 他發(fā)明的DNA測序方法“打開了分子生物學(xué)、遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究領(lǐng)域的大門”.迄今為止，世界上只有4個人這樣幸運，桑格是其中唯一一個兩次獲得化學(xué)獎 的科學(xué)家。1986年，桑格又獲得了由英國女王頒發(fā)的“功績勛章”.在英國，這被認為是最高榮譽，獲此榮譽的人包括君王自己。
出人意料，在獲得英國最高榮譽的同時，這位“人類基因?qū)W之父”拒絕了女王陛下的封爵，因為不喜歡別人稱自己為“老爺”.至于自己被各種獎?wù)潞蜆s譽填滿的職業(yè)生涯，桑格謙遜地總結(jié)說：“我只是個一輩子在實驗室里瞎胡混的家伙。”
一間被小白鼠包圍的地下室， 成就了桑格第一枚諾貝爾獎?wù)?/strong>
在回顧工作經(jīng)歷時，桑格發(fā)現(xiàn)，從1940年開始讀博士到1983年退休，自己可以說“一直在實驗室里”.就連被劍橋大學(xué)國王學(xué)院選為名譽研究員，也沒能讓他離開，“因為他幾乎從不去那兒”.
其中一間位于劍橋大學(xué)生物化學(xué)部地下一層的實驗室，成就了桑格第一枚諾貝爾獎?wù)隆?943年，剛剛從劍橋大學(xué)博士畢業(yè)的桑格，開始為氨基酸進行排序。
這聽起來就像“1+1=2”那么簡單，可在當時，人們只知道蛋白質(zhì)由19種常見氨基酸構(gòu)成，卻對構(gòu)成方式一無所知。在序列中即使每種氨基酸只出現(xiàn)一次，19種氨基酸在一條肽鏈上可能的排列方式，大約有12億億種。
“如果你不相信算術(shù)，可以找出19個棋子，在棋子上依次標上1至19,看看你能把它們排列成多少種不同的次序。我保證，這個游戲你很快就會玩不下去的。”有人如此比喻這項工作的難度。
“這是一個費力的工作，而且很多時候根本得不到準確的結(jié)果。”對于這個并不被世人看好的實驗，桑格堅持了10年。
在那間和別人共用的實驗室里，桑格的工作臺緊挨著關(guān)存小白鼠的實驗籠。在這里，桑格用一種后來被稱為“桑格試劑”的化學(xué)反應(yīng)劑，確定了胰島素中含有兩種不 同的肽鏈。然后，把分別含有21和30個氨基酸的長肽鏈分解成只含有兩到三個氨基酸的短肽鏈，再用“桑格試劑”為每個短肽鏈確定頭和尾的次序，最后，“像 小孩玩積木玩具那樣”把這些分解成碎片的肽鏈重新組合起來。
事后回憶這項研究，桑格也覺得“非常艱苦”.一種被他選來標記氨基酸的化學(xué)試劑，還因為影響到共用實驗室的其他人，使他們的“生物制品全部變成鮮紅色”,而遭到投訴不得不停用。
但桑格還是覺得這是他“工作過的最美妙的地方”.實驗室對他來說，始終難以割舍。
1947年，桑格到瑞典著名的蒂塞利烏斯實驗室訪問。他偶然發(fā)現(xiàn)了一條證據(jù)，可能改變?nèi)藗儗σ葝u素分子量和肽鏈數(shù)量的看法。激動的桑格立馬把這一消息報告給化學(xué)家蒂塞利烏斯。這位前輩建議，桑格把這一結(jié)果以他們兩人的名義，發(fā)給《自然》雜志。
這讓年輕的桑格無法理解：“他根本就沒做出任何貢獻，我甚至都沒見過他在實驗室出現(xiàn)過。”直到退休，他一直堅持親自參與實驗，“而不是像有些德高望重的科學(xué)家把實驗交給助手”.
在旁人看來，這位科學(xué)家除了做實驗，幾乎沒有什么愛好。他嘗試過英國相當流行的板球，但沒多長時間就失去了興趣。雖然擁有一艘船，但他很少去航行，大多數(shù)時候，只是坐著船到河中間靜靜地漂一會兒。
偶爾，他也會為自己無趣的性格感到寂寞。以至于實驗室來了一個愛好唱歌的助手，都會讓五音不全的桑格異常開心。有一次在***助手時，更吸引他的并不是對方的學(xué)術(shù)經(jīng)歷，而是推薦人在文末加上的一句話，“我想你會被他的幽默感折服”.
正是在那間被小白鼠包圍的地下室里，桑格的成功測序使得人造蛋白質(zhì)成為可能。1965年，世界第一個人造蛋白質(zhì)“結(jié)晶牛胰島素”在中國誕生。如今，人造胰島素已成為治療糖尿病的重要手段。
“有些時候，重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)可以說是突然出現(xiàn)的——如果時機恰當，而前期研究也足夠成熟的話，但您的發(fā)現(xiàn)卻不屬于這一種，測定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)是多年努力和辛勤工作的結(jié)果。”在授獎詞中，諾獎化學(xué)委員如此評價桑格的研究。
參與管理事務(wù)太痛苦了，我更愿意把時間花費在實驗室里
在桑格看來，雖然自己一輩子都待在實驗室里，卻幾乎沒有遇到靈光一閃，就發(fā)現(xiàn)重大科學(xué)成果的時刻。“即使能夠回憶起實驗室里發(fā)生的激動人心的時刻，也都是一些很小的進步”.面對前來拜訪的人，他不止一次被問及是否是天才，回答總是尷尬的一笑，“呃，我想應(yīng)該不是”.
從進入劍橋大學(xué)起，桑格就從未獲得過獎學(xué)金，多虧了殷實的家底，才讓他沒有了后顧之憂。據(jù)他回憶，自己的成績是“中等以上但并不優(yōu)秀”.當他得知自己在本科畢業(yè)的考試中獲得了一等學(xué)士學(xué)位時，“感到非常驚訝”,并因此萌生了繼續(xù)深造的希望。
第一次獲得諾貝爾獎之后，桑格參與一個新實驗室的組建。這個隸屬于英國醫(yī)學(xué)研究委員會的分子生物學(xué)實驗室，迄今為止總共誕生了13位諾貝爾獎獲得者。但是，參與創(chuàng)建的元老桑格，并沒有擔任太多職務(wù)。
“參與管理事務(wù)太痛苦了。”他向友人抱怨。
與此同時，他發(fā)現(xiàn)，人們更為關(guān)心那些可以決定氨基酸排列順序的DNA.在參加一次蛋白質(zhì)與核酸的學(xué)術(shù)會議時，他不得不坐著耐心聽完相當長的關(guān)于DNA的討論，才能開始對蛋白質(zhì)的討論。于是，桑格的研究方向轉(zhuǎn)移至DNA的排序。
對于這位自認并不聰明的科學(xué)家來說，埋頭于實驗似乎是取勝的唯一法寶。為了探索DNA測序方法，他再次選擇一條頗為艱辛的道路——后來被稱為“桑格法”的“雙脫氧終止法”.
“實際上是一種倒推的辦法。當解不開這個謎的時候，就把他全部打散，然后從零件中一隔一個地解決，再從這些零碎的答案中拼出最終的答案。”“瘦駝”簡單地解釋。他還開玩笑地說，桑格的測序法非常耗力，甚至現(xiàn)在，使用這種方法的科研人員還被戲稱為“生物民工”.
“完全是浪費時間……得從頭再來。”2007,當桑格的實驗室筆記公開，人們發(fā)現(xiàn)類似的記錄不斷出現(xiàn)在筆記本頁邊。一篇來自《科學(xué)》雜志的文章說，如果一不小心，很可能認為這些記錄“來自一個苦苦奮斗的研究生”.
1977年，桑格帶領(lǐng)他的團隊完成病毒phi X 174的基因測序，其**有5386個核苷酸。而之前，人們所能測定的核苷酸數(shù)量，最多只有80個。
“這并不是通常意義上能獲諾貝爾獎的研究，那些深奧的研究往往只能被科學(xué)精英看懂，而且最后或許會被安放在落滿灰塵的書架上，”英國的《泰晤士報》后來評 論，“這個來自劍橋大學(xué)的研究可能是通向科學(xué)終極目標的大門——通過搞清人體內(nèi)每個基因的化學(xué)成分，書寫生命的天書。”
在“桑格法”取得成功的10多年后，規(guī)模浩大的“人類基因組計劃”正式實施，使用的正是這種聽起來頗為繁瑣的辦法。后來，被美國科學(xué)家克萊格·凡特改進的，更為快速的“***定序法”也要部分地用到桑格的方法。
“到2028年，或許科技對醫(yī)療已經(jīng)無孔不入了，醫(yī)生只需刷一下病人的基因身份證，病人DNA序列數(shù)據(jù)會在數(shù)秒內(nèi)下載……而對于病人，則可能好壞消息各一 半。壞消息是醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了他的致癌基因，好消息是根據(jù)這一基因，他會得到最好的量身定做的治療方法，并且可能因此不會得病。”在《自然》雜志的網(wǎng)站上，有人 談及這個由桑格引領(lǐng)的基因?qū)W，如此暢想。
他的家中沒有任何紀念牌匾或證書，連諾貝爾獎?wù)露茧y覓蹤跡
雖然兩次獲得諾貝爾獎的研究被評價為“改變了世界，也改變了今后研究的方向”,但對于桑格的生活來說，它們并沒有帶來太大的改變。
在他位于劍橋郡一個安靜村莊的家里，墻上沒有懸掛任何紀念牌匾或證書，壁爐上也沒有擺放一張嘉獎狀，甚至，這個裝飾簡陋的家中，連獎?wù)露茧y覓蹤跡。
“得到這些獎牌我很高興，但我更為我的研究而自豪。”他笑著對記者解釋，“你知道，現(xiàn)在許多人搞科學(xué)就是為了得獎，但這不是我的出發(fā)點。”
在英國的一家媒體看來，實驗室以外的桑格“觀點很幼稚”.由于不善言辭，這位諾貝爾獎獲得者不僅拒絕了大多數(shù)的采訪，還拒絕了學(xué)校的教授職務(wù)。至今，雖然已經(jīng)是英國皇家學(xué)會的院士，但是桑格的名字前面仍然還是一個博士的頭銜。
有一次，當劍橋的同事約翰·沃克向他討教時，他只是簡單地回答“為什么不再努把力呢？”這讓1997年的諾貝爾獎化學(xué)獎得主沃克感覺“受到輕視”.
甚至，科學(xué)家一貫擅長的讀書和寫作也很難讓他提起興趣。面對書本，他往往“翻兩頁就放下了”.而第一次獲得諾貝爾獎之后，潛心研究核酸的他大約10年未有著述問世。
“科學(xué)研究涉及交流、思考和行動三個方面，我更喜歡也更擅長后者。如果讓我思考，我還勉強能應(yīng)付，但如果讓我去交流那就太難了。”1988年，桑格為自己寫了唯一的一篇自傳，其中總結(jié)說，“對于科學(xué)家來說，行動就是做實驗。”
當然，即使在實驗室里，也有桑格力不從心的時候。
上世紀60年代，諾獎得主的聲譽為他帶來了更加現(xiàn)代化的實驗室和更強大的團隊，這反而讓他有些苦惱。有一次，他發(fā)現(xiàn)了進行DNA測序研究的團隊里研究人員之間出現(xiàn)了摩擦，不善于處理這類問題的他只好選擇視而不見，“裝作什么也沒發(fā)生”.
一個頗具傳奇色彩的故事是，1983年的一天，正在實驗室進行試驗的桑格，突然覺得自己年紀已經(jīng)足夠大了，所以就停止試驗，走出實驗室，關(guān)上門，宣布退休。對于這個傳說，他只是不置可否地笑了笑，“呃，大概是這樣吧，其實我?guī)啄昵熬陀羞@個想法了。”
一輩子待在實驗室里的桑格，人生就此轉(zhuǎn)了個彎，專心待在家里侍弄花園，直至2013年11月19日在沉睡中逝世。在此后的一次公開露面中，他告訴來訪者，自己不僅要修花剪草，還要涂油漆，“有太多事情要做了”.
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