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　　最近2～3年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者外周中的游離核酸蘊含豐富的腫瘤信息，這為腫瘤的個體化藥物治療向無創(chuàng)化、實時化邁進(jìn)提供了新的檢測來源。

　　全球每年新發(fā)胃癌98.96萬例，占所有腫瘤患者的8%；每年約有73.8萬人死于胃癌，占所有腫瘤死亡人數(shù)的10%。相對于其他惡性實體腫瘤，胃癌預(yù)后較差，5年生存率僅20%左右。除手術(shù)完全切除外，目前胃癌尚無有效的“金標(biāo)準(zhǔn)”治療方案。我國多數(shù)胃癌患者在診斷時已屬進(jìn)展期，預(yù)后極差，5年生存率僅7%。

　　胃癌的個體化化療

　　胃癌的化療從上世紀(jì)80年代獲得應(yīng)用以來，化療方案經(jīng)歷了諸多演變。大樣本隨機(jī)對照研究表明，迄今最常采用的藥物主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）類、蒽環(huán)類、鉑類和紫杉類，但任一組合的方案有效率不超過50%，平均總生存時間約9～11個月。

　　我們在早期回顧性臨床研究中發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中DNA修復(fù)途徑的關(guān)鍵基因ERCC1的mRNA水平高低與鉑類化療生存時間存在顯著相關(guān)性，ERCC1低表達(dá)患者的平均生存時間為15.8個月，而ERCC1高表達(dá)患者的平均生存時間僅為6.2個月。

　　近幾年的基礎(chǔ)研究表明，相對于ERCC1及其他僅參與核苷酸剪切修復(fù)途徑的DNA修復(fù)基因，BRCA1因其同時參與多條修復(fù)途徑發(fā)揮著更為核心的作用。而迄今為止，對于BRCA1功能調(diào)控途徑的研究仍較缺乏，目前認(rèn)為參與BRCA1功能調(diào)控主要有泛素化（ubiquitination）及類泛素化（SUMOylation）兩大系統(tǒng)。2007年，《科學(xué)》（Science）雜志上同時發(fā)表了3篇關(guān)于受體相關(guān)蛋白80（RAP80）參與DNA修復(fù)途徑并影響B(tài)RCA1功能的報道。

　　2009年，《自然》（Nature）雜志上又同時發(fā)表了3篇關(guān)于SUMO修飾在DNA修復(fù)中起重要調(diào)節(jié)作用的文章，這些報道首次揭示了泛素化外的BRCA1調(diào)控單元。這些結(jié)果一經(jīng)報道即引起了腫瘤學(xué)界的廣泛關(guān)注。2010年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEngl J Med）就SUMO調(diào)控BRCA1DNA修復(fù)功能的研究作了專題評述，并指出該途徑有望成為腫瘤治療的新靶點。

　　基于以上研究熱點，我們對近5年在我院治療的1760名胃癌患者進(jìn)行篩選及長期隨訪，并對有完整隨訪資料及足夠組織標(biāo)本的200余例患者進(jìn)行BRCA1及其功能調(diào)節(jié)分子的表達(dá)進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胃癌腫瘤組織中BRCA1mRNA表達(dá)水平，可以預(yù)測胃癌患者是否可從含多西他賽的化療方案中獲益。BRCA1高表達(dá)的患者接受多西他賽化療生存時間為24.9個月，而BRCA1低表達(dá)者僅9.5個月。此外，SUMO調(diào)控途徑的關(guān)鍵基因PIAS1及PIAS4對BRCA1的功能有明顯的調(diào)控作用。

　　在此基礎(chǔ)上，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心開展了“BRCA1mRNA表達(dá)水平指導(dǎo)下進(jìn)展期胃癌個體化療的隨機(jī)對照前瞻性研究”，該項目針對晚期胃癌患者，在接受治療前檢測藥物敏感相關(guān)基因表達(dá)水平，選擇預(yù)計有效率高的化療藥物，設(shè)計最佳化療方案，從而提高腫瘤治療效果，改善腫瘤患者預(yù)后，并為胃癌的個體化治療提供更高級別的科學(xué)證據(jù)。

　　目前根據(jù)患者自身遺傳學(xué)背景和腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性選擇化療/分子靶向藥物的“個體化治療”已成為提高腫瘤治療效果、減少毒副作用的必經(jīng)之路。

　　胃癌的個體化分子靶向治療

　　在前期的Ⅱ期臨床試驗中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可提高進(jìn)展期胃癌患者的無進(jìn)展生存時間至8.3個月。目前，也有Ⅲ期臨床試驗評價貝伐珠單抗在胃癌輔助治療中的地位。

　　對于抗血管生成治療的分子標(biāo)志，有研究報道，AEG作為可激活血管生成途徑的多功能癌基因，其表達(dá)水平越高預(yù)示著對貝伐珠單抗敏感性越高。

　　接受西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物治療的進(jìn)展期胃癌患者，無進(jìn)展生存時間為8個月。而最近發(fā)表的一項研究表明，抑癌基因PTEN蛋白陽性的胃癌患者接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案化療，其生存時間較PTEN缺失的患者長（23.8個月對14.3個月），無進(jìn)展生存時間更是高達(dá)14個月。

　　ToGA是第一項曲妥珠單抗治療HER2陽性胃癌患者的大樣本、多中心、隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究，也是第一項證實化療聯(lián)合靶向藥物可改善進(jìn)展期胃癌生存實踐的臨床研究。目前曲妥珠單抗已經(jīng)成為HER2陽性進(jìn)展期胃癌患者治療的新選擇。