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妊娠期呼吸系統(tǒng)疾病常見藥物的應(yīng)用

2012-07-27 11:50 閱讀:4060 來源:方曉聰,白春學(xué) 責(zé)任編輯:潘樂樂
[導(dǎo)讀] 妊娠期用藥既要保證對(duì)孕產(chǎn)婦無明顯不良反應(yīng),還必須保證對(duì)胚胎、胎兒和新生兒無不良影響,如用藥不當(dāng),會(huì)危及胚胎甚至導(dǎo)致胎兒畸形,所以要提倡合理用藥。美國(guó)食品和藥物管理局(food and drug administration,F(xiàn)DA)根據(jù)藥物對(duì)胎兒致畸的情況將藥物對(duì)胎兒的

    妊娠期用藥既要保證對(duì)孕產(chǎn)婦無明顯不良反應(yīng),還必須保證對(duì)胚胎、胎兒和新生兒無不良影響,如用藥不當(dāng),會(huì)危及胚胎甚至導(dǎo)致胎兒畸形,所以要提倡合理用藥。美國(guó)食品和藥物管理局(food and drug administration,F(xiàn)DA)根據(jù)藥物對(duì)胎兒致畸的情況將藥物對(duì)胎兒的危害等級(jí)分為A、B、C、D、X五個(gè)級(jí)別,其中A級(jí)藥物對(duì)孕婦安全,對(duì)胚胎、胎兒無危害;B級(jí)藥物對(duì)孕婦比較安全,對(duì)胎兒基本無危害;C級(jí)藥物僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究時(shí)證明有損傷胚胎或致畸作用,然而在人類中的研究證實(shí),用藥時(shí)需權(quán)衡利弊;D級(jí)藥物對(duì)人類胎兒危害有確切證據(jù),但可能對(duì)孕婦有利,因此除非孕婦用藥后有絕對(duì)效果,否則不考慮應(yīng)用;X級(jí)藥物在動(dòng)物或人的研究中已證實(shí)可致使胎兒異常,且對(duì)孕婦弊大于利,妊娠期禁忌使用。此外,胚胎發(fā)育的3~8周為細(xì)胞強(qiáng)度分化期,細(xì)胞對(duì)致畸因子敏感,易受藥物影響而致畸,故妊娠早期用藥需特別慎重。

    呼吸系統(tǒng)疾病中的上呼吸道感染、結(jié)核、哮喘等都是妊娠期常見疾病,這里主要談?wù)勅焉锲诤粑到y(tǒng)疾病常見藥物的應(yīng)用。

    一、上呼吸道感染用藥

    1. 抗菌藥:妊娠期可選用的抗菌藥包括β內(nèi)酰胺類(B級(jí))、頭孢菌素類(B級(jí))、大環(huán)內(nèi)酯類(B級(jí))等。β內(nèi)酰胺類如青霉素等,是最安全的抗生素,即使在妊娠前3個(gè)月內(nèi)亦可使用,但由于妊娠期間體內(nèi)該類藥物的代謝加快,劑量也需適當(dāng)增加。新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物,如羅紅霉素等對(duì)一般細(xì)菌引起的呼吸道感染有效,對(duì)支原體、衣原體、弓形蟲等也有效,對(duì)青霉素過敏合并呼吸道感染的孕婦可選此類藥物。但乙酰琥珀酸紅霉素、克拉霉素等有增加新生兒先天畸形發(fā)生率的報(bào)道,不推薦應(yīng)用。

    妊娠期慎用的抗生素如喹諾酮類(C級(jí))、磺胺類(C級(jí))。喹諾酮類常用的有環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可引起年幼動(dòng)物的關(guān)節(jié)病變,影響軟骨發(fā)育;對(duì)神經(jīng)精神方面也有影響,故妊娠期避免應(yīng)用。而磺胺類藥物,如磺胺嘧啶、復(fù)方新諾明等可致胎兒腦損傷或新生兒核黃疸,也應(yīng)避免應(yīng)用。

    妊娠期禁用的抗菌藥有四環(huán)素類(D級(jí)),它是典型的致胎兒畸形藥物。氨基糖苷類藥物,如阿米卡星、慶大霉素等雖為C級(jí)藥,但有耳、腎毒性,妊娠期應(yīng)用后可使嬰兒出現(xiàn)聽力障礙,故孕期禁用。

    2. 抗病毒藥:流行性感冒簡(jiǎn)稱流感,其病原體為流感病毒,分為A、B、C三型。導(dǎo)致人類流感的主要是A型和B型流感病毒者,其中A型流感病毒者可引起大流行。奧斯米韋(C級(jí))和扎那米韋(C級(jí))目前被推薦應(yīng)用于流感的預(yù)防和治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)這兩者對(duì)胎兒無致畸作用,但在人類中的研究較少。金剛胺(C級(jí))為抗RNA病毒藥,抗病毒譜窄,能特異地控制A型流感病毒和一些C型株,B型流感病毒者則很少對(duì)其敏感。故金剛胺適用于A型流感的預(yù)防和治療。但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大劑量應(yīng)用有胚胎毒性和致畸作用。金剛乙胺為金剛胺衍生物,抗病毒作用與金剛胺相似,但對(duì)A型流感病毒的抗病毒活性比金剛胺高2~4倍,且毒副作用較金剛胺少,而且人群中的流感病毒目前多數(shù)對(duì)這兩者耐藥,故不推薦應(yīng)用。三氮唑核苷(C級(jí))又名病毒唑,幾乎在所有不同種類的受試動(dòng)物身上都表現(xiàn)出致畸和殺胚胎作用,孕婦禁用。

    3. 抗真菌藥:很多肺部真菌感染,如隱球菌、卡氏肺孢子菌等近年來漸趨流行,并可影響孕婦。兩性霉素B(B級(jí))應(yīng)作為妊娠期間真菌感染首選用藥,但仍應(yīng)謹(jǐn)慎選用,尤其在妊娠前3個(gè)月。它的副作用主要是引起母親低鉀血癥和胎兒血肌酐濃度升高。伊曲康唑(C級(jí))也可選用。

    4. 非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs):對(duì)于病毒感染,我們常用非類固醇類抗炎藥,即NSAIDs可減輕頭痛、發(fā)熱等癥狀。常用的解熱鎮(zhèn)痛藥有吲哚美辛(B級(jí))、雙氯芬酸(B級(jí))、布洛芬(B級(jí))和阿司匹林(C級(jí))。目前有大量證據(jù)證實(shí)妊娠中期應(yīng)用經(jīng)典NSAIDs藥物,如吲哚美辛、雙氯芬酸,或小劑量阿司匹林(<3 g/d)不增加胎兒先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)。但布洛芬應(yīng)盡量避免應(yīng)用,因?yàn)閷?duì)于這些藥物是否增加胎兒腹裂畸形風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論目前尚存在爭(zhēng)議。妊娠晚期應(yīng)用NSAIDs藥物將導(dǎo)致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前關(guān)閉,引起新生兒肺動(dòng)脈高壓,因此妊娠晚期禁用。

    5. 減充血?jiǎng)簻p充血?jiǎng)┑膽?yīng)用可緩解鼻黏膜充血,減輕鼻塞、流涕等癥狀。常用的減充血?jiǎng)┯袀温辄S堿(C級(jí))、氧甲唑啉(C級(jí))等,減充血?jiǎng)┯薪?jīng)鼻給藥和口服用藥兩種。盡管有大量文獻(xiàn)認(rèn)為經(jīng)鼻給藥可用于妊娠期婦女,但事實(shí)上對(duì)其在妊娠期應(yīng)用安全的研究尚不充分。此外,長(zhǎng)期經(jīng)鼻給藥還可致藥物性鼻炎,因此即使是非妊娠人群,經(jīng)鼻給藥也不宜超過7 d??诜p充血?jiǎng)┰趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中有明確致畸作用,妊娠期禁用。

    6. 抗組胺藥:第一代抗組胺藥如氯苯那敏(B級(jí))、苯海拉明(B級(jí))等選擇性作用差,鎮(zhèn)靜、抗膽堿能等副作用強(qiáng),目前應(yīng)用較少,但有資料表明妊娠期應(yīng)用不增加孕母及胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。二代抗組胺藥西替利嗪(B級(jí))、氯雷他定(B級(jí))等藥效強(qiáng),副作用少,為更優(yōu)選擇。其中氯雷他定是目前研究最多的二代抗組胺藥,有研究報(bào)道該藥不增加胎兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

    二、抗結(jié)核用藥

    穩(wěn)定的肺結(jié)核在妊娠期無需治療,對(duì)胎兒亦無不良影響。若結(jié)核處于活動(dòng)期則需接受藥物治療,避免局部病灶擴(kuò)散,減少新生兒受感染的機(jī)會(huì)。很多抗結(jié)核藥物均能通過胎盤,對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響,故用藥時(shí)需謹(jǐn)慎選擇。

    對(duì)于妊娠合并活動(dòng)性肺結(jié)核的患者,一般只應(yīng)用一線抗結(jié)核藥物,如異煙肼(INH,C級(jí))和乙胺丁醇(B級(jí))聯(lián)合應(yīng)用,并應(yīng)持續(xù)9個(gè)月,乙胺丁醇用藥2個(gè)月后停用。INH為最常用的抗結(jié)核藥物,目前認(rèn)為該藥對(duì)胎兒無明顯致畸影響,妊娠合并結(jié)核病患者可選用,但該藥具有肝毒性,可增加孕產(chǎn)婦暴發(fā)型肝炎的發(fā)生率,因此孕期或產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)使用INH者應(yīng)每月監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶,如果較基礎(chǔ)值升高3倍以上則應(yīng)停藥。INH還具有神經(jīng)毒性,建議加服維生素B6以減少其神經(jīng)毒性。

    對(duì)于重度結(jié)核患者或出現(xiàn)異煙肼或乙胺丁醇耐藥者,則可加用利福平(C級(jí))和吡嗪酰胺(C級(jí))。鏈霉素(D級(jí))具有耳毒性,可造成胎兒聽神經(jīng)損害,孕婦禁用。

    二線抗結(jié)核藥物中環(huán)丙沙星(C級(jí))是較安全的選擇,對(duì)于耐藥性結(jié)核患者可選用。如無特殊情況,不建議妊娠期婦女使用二線抗結(jié)核藥物[15]。此外,妊娠期不建議接種卡介苗。

    三、抗哮喘用藥

    美國(guó)哮喘教育和預(yù)防項(xiàng)目(national asthma education and prevention program,NAEPP)2005年發(fā)布了妊娠期間哮喘治療新指南(以下簡(jiǎn)稱“指南”)。指南提出,哮喘影響3.7%~8.4%的妊娠婦女,大約1/3的輕度哮喘婦女在妊娠期間哮喘加重,1/3的中或重度哮喘婦女妊娠期間癥狀有所改善,1/3無明顯變化。妊娠期間哮喘發(fā)作影響胎兒氧供,可使妊娠婦女的胎兒圍產(chǎn)期死亡、先兆子癇、早產(chǎn)、低出生體重兒、先天性畸形等的危險(xiǎn)升高。指南回顧了哮喘妊娠婦女使用哮喘藥物的證據(jù),認(rèn)為患哮喘婦女適用藥物控制哮喘比有哮喘癥狀和哮喘加重更加安全。

    1. 哮喘藥物治療的階梯方案:

    (1)第一級(jí),輕度間歇性哮喘:對(duì)于間歇性哮喘患者,建議使用短效支氣管擴(kuò)張劑,尤其是短效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑以控制癥狀,其中沙丁胺醇為首選。

    (2)第二級(jí),輕度持續(xù)性哮喘:首選的長(zhǎng)期控制藥物是每日吸入小劑量糖皮質(zhì)激素(ICS)。這種藥物對(duì)哮喘妊娠婦女既有效又安全,不增加圍產(chǎn)期不良轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)。布地奈德(B級(jí))是妊娠期最常用的吸入性糖皮質(zhì)激素,也是糖皮質(zhì)激素中惟一的B級(jí)藥物。此外,目前尚沒有明確證據(jù)表明其他吸入性糖皮質(zhì)激素制劑可對(duì)胎兒造成不良影響,因此,如果患者在妊娠之前使用布地奈德以外的其他藥物能很好控制癥狀,可以繼續(xù)使用。

    (3)第三級(jí):中度持續(xù)性哮喘:有兩種治療選擇:小劑量吸入糖皮質(zhì)激素加長(zhǎng)效吸入β2-受體激動(dòng)劑,或?qū)⑽胩瞧べ|(zhì)激素的劑量增加到中等劑量。沙美特羅(C級(jí))和福莫特羅(C級(jí))是可選用的長(zhǎng)效吸入β2-受體激動(dòng)劑。

    (4)第四級(jí):重度持續(xù)性哮喘:如果患者使用第三級(jí)藥物后仍需要增加藥物,那么吸入糖皮質(zhì)激素的劑量應(yīng)該增加到大劑量,首選布地奈德(B級(jí))。如果增加劑量仍不足以控制哮喘癥狀,那么應(yīng)該加用口服糖皮質(zhì)激素??诜瞧べ|(zhì)激素在FDA分類中均屬于C級(jí),最近的一項(xiàng)研究表明,妊娠期應(yīng)用可增加胎兒唇裂、腭裂的危險(xiǎn)。其他的不良后果可能還包括先兆子癇、早產(chǎn)、新生兒低出生體重等,但證據(jù)有限。鑒于重癥未得到良好控制的哮喘對(duì)母親和胎兒具有明確的危險(xiǎn),用藥時(shí)需權(quán)衡利弊,慎重考慮。

    2. 其他藥物:平喘類藥物如色甘酸鈉(B級(jí))和萘多羅米(B級(jí))藥效有限且其在妊娠期應(yīng)用安全性的研究尚不充分,一般不推薦應(yīng)用。白三烯調(diào)節(jié)劑孟魯斯特和扎魯斯特均屬于B級(jí)藥物,關(guān)于其在妊娠期應(yīng)用的安全性的研究較少。美國(guó)**哮喘預(yù)防和控制聯(lián)盟建議:若孕婦妊娠前使用這類藥物能良好地控制癥狀,妊娠期不應(yīng)停用;對(duì)于輕度持續(xù)性哮喘,白三烯調(diào)節(jié)劑可用于替代吸入性糖皮質(zhì)激素;重度持續(xù)性哮喘,可用白三烯調(diào)節(jié)劑聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素控制癥狀。此外,茶堿(C級(jí))也可應(yīng)用于輕度或重度持續(xù)性哮喘的治療。(妊娠期呼吸系統(tǒng)疾病常見藥物的應(yīng)用 方曉聰,白春學(xué))


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