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    11月1-3日，在2013年中國(guó)器官移植大會(huì)肝移植主會(huì)場(chǎng)上，國(guó)內(nèi)外專家、學(xué)者分享了肝移植焦點(diǎn)問(wèn)題及前沿進(jìn)展。自1963年世界第1例人體原位肝移植施行以來(lái)，經(jīng)歷40余年的發(fā)展，肝移植已在全世界步入成熟時(shí)期。然而，移植受者的篩選、供肝的缺乏以及肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)防止等問(wèn)題依然是全世界肝移植面臨的共同挑戰(zhàn)。
 

    焦點(diǎn)一：如何化解肝移植受者制約

    肝癌肝移植：“杭州標(biāo)準(zhǔn)”讓更多患者受益肝移植

    肝癌是肝移植的最主要適應(yīng)癥。世界上應(yīng)用最廣泛的肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)是1996年提出的“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”，即單個(gè)腫瘤直徑≤5cm或少于3個(gè)腫瘤，且最大腫瘤直徑≤3cm；無(wú)血管及淋巴結(jié)侵犯。由于入選標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)格,一部分可能治愈患者被排除在外。

    2008年，中國(guó)工程院鄭樹森院士提出的“杭州標(biāo)準(zhǔn)”包括三種情況：無(wú)大血管侵犯；累計(jì)腫瘤直徑≤8cm；累計(jì)腫瘤直徑＞8cm、血清甲胎蛋白≤400ng/ml、組織學(xué)分級(jí)為中或高分化，成為國(guó)際上首創(chuàng)包含肝癌生物學(xué)特性和病理學(xué)特征的移植標(biāo)準(zhǔn)。“杭州標(biāo)準(zhǔn)”較“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”使肝癌肝移植受者增加＞50%，5年無(wú)瘤生存率高達(dá)67.8%。目前，國(guó)際多個(gè)知名肝移植中心認(rèn)為，“杭州標(biāo)準(zhǔn)”同樣適合西方國(guó)家。

    肝癌肝移植術(shù)前“降期治療”是通過(guò)輔助治療手段，減輕腫瘤負(fù)荷，降低腫瘤分期，使不符合適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)的患者獲得移植機(jī)會(huì)。鄭樹森院士認(rèn)為，不同降期治療方案對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后并無(wú)顯著差異，不符合“杭州標(biāo)準(zhǔn)”肝癌患者可通過(guò)降期治療達(dá)標(biāo)，經(jīng)肝移植可獲得良好療效。

    肝癌肝切除復(fù)發(fā)：補(bǔ)救性肝移植可獲長(zhǎng)期生存

    補(bǔ)救性肝移植是治療肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的一種有效手段。

    上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院鐘林教授分析了227例肝癌肝移植和76例肝癌肝切除術(shù)患者行補(bǔ)救性肝移植的療效。結(jié)果顯示兩者5年生存率無(wú)差別，但補(bǔ)救性肝移植增加圍手術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)；切除后短期（12個(gè)月）復(fù)發(fā)和腫瘤直徑超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)是影響補(bǔ)救性肝移植預(yù)后的重要因素。

    重型肝炎肝移植：MELD評(píng)分提示預(yù)后

    重型肝炎內(nèi)科治療效果欠佳者通常選擇內(nèi)科綜合治療、肝移植、人工肝。

    鄭樹森院士認(rèn)為，降低MELD評(píng)分對(duì)改善重型肝炎肝移植預(yù)后有重要作用，MELD評(píng)分≥30的肝移植受者術(shù)前接受人工肝系統(tǒng)降期治療可有效改善臨床預(yù)后。

    焦點(diǎn)二：如何應(yīng)對(duì)供肝匱乏

    ***肝移植：肝盡其用，供受兼顧

    供肝匱乏仍是全世界肝移植領(lǐng)域面臨的主要挑戰(zhàn)，除了加強(qiáng)全社會(huì)動(dòng)員和器官移植體系建設(shè)，提高肝移植技術(shù)創(chuàng)新也是重要途徑。***肝移植是應(yīng)對(duì)世界性供肝短缺的重要手段。1989年1月1日至2013年10月28日，中國(guó)大陸地區(qū)肝移植登記注冊(cè)25383例，***肝移植1868例。

    供肝肝中靜脈留取***肝移植時(shí)，供體肝中靜脈應(yīng)保留還是切除一直存在爭(zhēng)議，因其涉及供體安全性和受體預(yù)后。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳擁軍教授認(rèn)為，應(yīng)始終將***肝移植供體安全性放在第一位，肝中靜脈的留取宜采取個(gè)體化原則，通過(guò)術(shù)前確定肝中靜脈分支類型可以幫助選擇最佳移植物并盡可能保護(hù)供體。天津市第一中心醫(yī)院蔣文濤醫(yī)生比較了所在中心2008年10月至2012年10月129例右半肝含肝中靜脈、78例右半肝不含肝中靜脈切除供體術(shù)后早期肝功能和殘肝再生情況。他認(rèn)為，在殘肝體積＞30%前提下切除肝中靜脈不損害供體早期肝功能，殘肝Ⅳ段再生受到不利影響，但可通過(guò)Ⅱ、Ⅲ段再生代償，無(wú)礙整體殘肝再生。

    在供肝短缺的大背景下，脂肪肝、血型不合、乙肝表面抗原陽(yáng)性等邊緣性供肝的應(yīng)用逐漸增多。

    脂肪肝供肝鄭樹森院士團(tuán)隊(duì)比較了輕、中、重度脂肪肝供肝移植術(shù)后患者情況發(fā)現(xiàn)，輕、中度脂肪肝供肝***肝移植術(shù)后總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、凝血酶原時(shí)間、血肌酐、尿素氮、移植肝無(wú)功能、急性腎損傷、總體生存率無(wú)顯著差異，輕、中度脂肪肝供肝***肝移植安全有效；重度脂肪肝供肝更易發(fā)生原發(fā)性移植肝無(wú)功能，因此只在供肝短缺時(shí)選擇性用于特定受體。

    ABO血型不合供肝南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院江春平醫(yī)生分析所在醫(yī)院2008年1月至2011年12月ABO血型不合供肝者8例，隨機(jī)選擇同期血型相合者10例為對(duì)照組。研究監(jiān)測(cè)肝移植術(shù)后受體肝功能、凝血酶原時(shí)間、住重癥監(jiān)護(hù)室時(shí)間、排斥反應(yīng)、膽道并發(fā)癥、感染、移植肝功能不良/無(wú)功能發(fā)生率和1年生存率，上述指標(biāo)均無(wú)顯著差異。由此認(rèn)為，在無(wú)合適供肝情況下，謹(jǐn)慎使用ABO血型不合供肝輔以適當(dāng)圍手術(shù)期處理的治療效果可與正常組相近。

    心臟死亡器官捐獻(xiàn)肝移植：大勢(shì)之趨

    “截至2013年10月27日，中國(guó)心臟死亡器官捐獻(xiàn)肝移植總數(shù)為902例；2013年1月1日至2013年10月27日，中國(guó)***肝移植183例（10.2%），可控性心臟死亡器官捐獻(xiàn)肝移植423例（23.7%）。供肝大幅增多，其已成為我國(guó)肝移植供體重要來(lái)源。”鄭樹森院士指出，“時(shí)至今年10月31日，浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成心臟死亡器官捐獻(xiàn)肝移植125例，目前數(shù)據(jù)已證實(shí)安全、有效。”

    針對(duì)韓國(guó)肝移植，韓國(guó)Asan醫(yī)學(xué)中心SGLee教授分析指出，在亞洲尸肝短缺、肝癌高發(fā)的情況下，***肝移植被視為尸體肝移植的實(shí)用替代。但他預(yù)測(cè)，未來(lái)韓國(guó)成人***肝移植數(shù)量將下降。一方面人口出生率下降使***供者減少；另一方面在現(xiàn)行制度的鼓勵(lì)下，心臟死亡器官捐獻(xiàn)、腦死亡器官捐獻(xiàn)肝移植有所增加，預(yù)計(jì)10年后將取代一半***肝移植。

    中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院鞠衛(wèi)強(qiáng)醫(yī)生在兒童心臟死亡器官捐獻(xiàn)供肝應(yīng)用于成人肝移植的回顧性臨床研究報(bào)告中提出，通過(guò)術(shù)后他克莫司為基礎(chǔ)的免疫方案配以適當(dāng)抗凝治療，并應(yīng)用超聲、CT監(jiān)測(cè)旁路移植術(shù)后血管血流情況，可克服小肝綜合征、血管并發(fā)癥等問(wèn)題。

    焦點(diǎn)三：如何防止術(shù)后復(fù)發(fā)

    預(yù)后分層系統(tǒng)已具雛形

    鄭樹森院士建立了基于甲基化表型的肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的分子預(yù)警評(píng)估體系，通過(guò)檢測(cè)7個(gè)抑癌基因（P16、CDH1、GSTP1、DAPK、XAF1、SOCS1、SYK），≥3個(gè)基因甲基化為陽(yáng)性表型，此類患者移植術(shù)后無(wú)瘤生存率顯著低于陰性者。此外，他發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNAHOTAIR高表達(dá)者術(shù)后無(wú)瘤生存率顯著低于低表達(dá)者；HDAC3、NDRG1等蛋白高表達(dá)為移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素；受者M(jìn)DR12677A非攜帶型為移植后肝癌復(fù)發(fā)高危基因型；供者TCF7L2CC基因型為移植后并發(fā)癥的高危因素。這一系列肝癌分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)豐富了“杭州標(biāo)準(zhǔn)”，由此建立基于“杭州標(biāo)準(zhǔn)”的預(yù)后分層系統(tǒng)能有效評(píng)估肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)肝移植術(shù)后隨訪以及制定治療方案。

    肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的根治性治療包括手術(shù)切除、超聲引導(dǎo)下射頻消融合再次移植，有助于進(jìn)一步提高患者的總體生存。鄭樹森院士所在醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)提示，對(duì)單個(gè)部位或多個(gè)部位的復(fù)發(fā)腫瘤，以手術(shù)為主的綜合治療是提高肝癌肝移植患者總體生存率的有效手段；肝癌肝移植術(shù)后聯(lián)合索拉非尼治療，可明顯延長(zhǎng)受者的生存時(shí)間。