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　　變應(yīng)性鼻炎（AR）是兒童期最常見的變態(tài)反應(yīng)疾病之一，嚴(yán)重影響患兒的學(xué)習(xí)和生活，也增加了家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且是誘發(fā)哮喘的危險(xiǎn)因素。除了藥物治療，免疫治療在兒童AR的治療策略中也占有重要地位，目前在臨床應(yīng)用的治療方式主要為皮下免疫治療（SCIT）和舌下免疫治療（SLIT）。最近，國(guó)內(nèi)采用標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原疫苗進(jìn)行免疫治療的文獻(xiàn)報(bào)道也逐漸增多。本文主要就近年來(lái)免疫治療對(duì)兒童AR的臨床療效、安全性以及治療新進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

　　免疫治療對(duì)兒童AR的療效觀察

　?。?）SCIT的療效

　　歐洲的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，6-14歲季節(jié)性AR患兒在接受了樺樹和（或）禾本科花粉變應(yīng)原疫苗皮下注射治療3年后，鼻、眼及哮喘癥狀的視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分明顯降低，原先伴有哮喘的患兒幾乎不再產(chǎn)生哮喘癥狀，支氣管高反應(yīng)性也顯著降低展為哮喘。該項(xiàng)研究在長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)，SCIT組患者的鼻結(jié)膜炎癥狀顯著改善，結(jié)膜激發(fā)試驗(yàn)的敏感性明顯降低。另有研究表明，曾經(jīng)連續(xù)3年在禾本科花粉季節(jié)前接受SCIT的季節(jié)性AR患兒（5-16歲），停止治療6年后皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）陽(yáng)性反應(yīng)明顯低于對(duì)照組；而在開始免疫治療8年后，原先僅對(duì)花粉過(guò)敏的兒童有61％出現(xiàn)對(duì)常年性變應(yīng)原的新致敏，對(duì)照組則為100％。

　　綜合文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于樺樹、禾本科花粉以及塵螨過(guò)敏引起的兒童AR，SCIT的療效是確切的，并且可以在一定程度上阻斷哮喘的發(fā)病和預(yù)防發(fā)生新的致敏，但總體而言，臨床上對(duì)兒童SCIT的遠(yuǎn)期療效觀察尚不充分，高質(zhì)量的研究證據(jù)不多，尤其是針對(duì)兒童持續(xù)性AR的研究報(bào)道甚少。

　?。?）SLIT的療效

　　SLIT作為免疫治療的新途徑備受關(guān)注。世界變態(tài)反應(yīng)組織2009年為此專門發(fā)表了意見書，SLIT作為一種新型的免疫治療方法。歐洲的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將253例伴或不伴哮喘的兒童季節(jié)性AR（5-16歲）按1：1隨機(jī)納入SLIT組或安慰劑組，在花粉季節(jié)前8-23周開始治療并維持整個(gè)季節(jié)，結(jié)果顯示：采用禾本科花粉變應(yīng)原疫苗（片劑）進(jìn)行SLIT的患兒，鼻結(jié)膜炎癥狀、藥物用量和哮喘癥狀的評(píng)分明顯低于安慰劑組；另一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究評(píng)估了SLIT對(duì)兒童間歇性和持續(xù)性AR（6-18歲）的療效，采用混合變應(yīng)原滴劑每日1次SLIT（90例）與單純藥物治療（81例）進(jìn)行比較，結(jié)果表明：SLIT維持2年療程后隨訪觀察1年，可以顯著降低患兒的鼻、眼癥狀評(píng)分和藥物用量評(píng)分，但2組問(wèn)哮喘癥狀的存在差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在觀察期結(jié)束時(shí)SLIT組僅6％的患兒出現(xiàn)新的致敏，而對(duì)照組則為36％。

　　關(guān)于兒童SLIT遠(yuǎn)期療效的報(bào)道很少。Steiner等對(duì)接受過(guò)花粉或塵螨SLIT（療程>2年）的5-18歲變應(yīng)性疾病患兒進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)6年的電話隨訪，結(jié)果93％患兒的過(guò)敏癥狀顯著改善，有15％的患兒癥狀復(fù)發(fā)但程度較輕。治療結(jié)束時(shí)和隨訪的最后一年，患者的鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘和特應(yīng)性皮炎癥狀均得到改善，對(duì)癥用藥明顯減少。需要指出的是，由于不是前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，證據(jù)質(zhì)量低，尚難以對(duì)兒童SLIT的遠(yuǎn)期療效作出更加客觀的評(píng)價(jià)。

　?。?）SCIT和SLIT的療效比較

　　SCIT和SLIT是兩種不同的治療方式。二者之間的療效比較是非常必要的，卻鮮有研究。Eifan等在一項(xiàng)開放性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，將48例塵靖致敏的哮喘伴或不伴有AR患兒（5～10歲）隨機(jī)分成3個(gè)平行組，分別給予SCIT、SLIT或單純藥物治療，比較治療前及治療12個(gè)月后的癥狀評(píng)分、藥物用量評(píng)分、VAS評(píng)分、支氣管一鼻高反應(yīng)性、SPT、血清總lgE和特異性IgE水平，結(jié)果顯示：與藥物治療相比，SCIT和SLIT均能明顯降低鼻炎和哮喘癥狀總評(píng)分、藥物用量總評(píng)分、VAS評(píng)分、塵螨的皮膚反應(yīng)性和血清特異性IgE水平，但SCIT與SLIT組之間差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究人員對(duì)兩種治療方式的療效進(jìn)行直接比較。結(jié)果顯示包括6歲以上兒童AR在內(nèi)，SCIT和SLIT（療程2年）對(duì)鼻部癥狀的總體改善無(wú)明顯差異。今后還需要通過(guò)多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，進(jìn)一步比較兩種治療方法的遠(yuǎn)期療效及治療機(jī)制的異同。

　?。?）SCIT和SLIT的安全性比較

　　一項(xiàng)綜合性回顧報(bào)道SCIT發(fā)生全身不良反應(yīng)的概率在0.8％-46.7％之間，其平均值為24％，這個(gè)數(shù)值要比SLIT高得多。在已經(jīng)發(fā)表的關(guān)于SCIT的臨床研究中，約20％并沒(méi)有提及不良反應(yīng)，而在其余的研究中盡管挺到了不良反應(yīng)，也沒(méi)有完整描述；而SLIT的安全性在各項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中均得到肯定心。研究人員對(duì)SCIT和SLIT的安全性進(jìn)行觀察和比較，分別采用兩種方式對(duì)塵螨過(guò)敏的持續(xù)性AR患者治療6個(gè)月至2年，在不考慮年齡的情況下。總體安全性未表現(xiàn)出明顯差異；但在14歲以下患兒中，SCIT組發(fā)生全身不良反應(yīng)3例（27.3％），SLIT組則有7例（63.7％），提示對(duì)于兒童SLIT的安全性問(wèn)題也不能輕視，治療期間應(yīng)加強(qiáng)隨訪觀察。

　　免疫治療的新技術(shù)和新方法

　　（1）表皮免疫治療

　　表皮變應(yīng)原特異性免疫治療（EPIT）是指通過(guò)使損傷的皮膚表皮層與變應(yīng)原接觸，皮膚內(nèi)的一系列免疫細(xì)胞受到激活，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，從而達(dá)到免疫治療的目的，但確切的機(jī)制尚未清楚；令人感興趣的是，對(duì)于閃懼怕注射的兒童患者而言，EPIT具有良好的應(yīng)用前景，但未來(lái)尚需更多的研究來(lái)進(jìn)一步闡明該療法的作用機(jī)制、療效及安全性。

　　（2）重組變應(yīng)原疫苗

　　這種通過(guò)cDNA重組的變應(yīng)原又經(jīng)過(guò)基于聚合酶鏈反應(yīng)的克隆得到一種低變應(yīng)原性的亞型，由于變應(yīng)原性低，有研究者對(duì)該種亞型的制劑是否可以提高免疫治療的安全性進(jìn)行研究，認(rèn)為包含T細(xì)胞表位而缺乏lgE活性的肽可以導(dǎo)致T細(xì)胞耐受而不至于引起IgE介導(dǎo)的不良反應(yīng)，如誘發(fā)遲發(fā)相鼻炎、哮喘癥狀，一些臨床試驗(yàn)也證實(shí)了SCIT利用重組變應(yīng)原和低變應(yīng)原性衍生物是有效的，并且第一批疫苗即將注冊(cè)并投入臨床使用，重組變應(yīng)原疫苗具有更高的安全性，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)兒童患者而言可能尤為適合。

　?。?）免疫調(diào)節(jié)劑

　　目前在免疫治療中使用的免疫調(diào)節(jié)劑是一類人工合成的單克隆抗lgE抗體，它能阻斷IgE與效廊細(xì)胞上的受體相結(jié)合，并下調(diào)lgE受體的表達(dá)，從而減少效應(yīng)細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)。Toll樣受體（TLR）是非特異性免疫反應(yīng)中一類重要的蛋白質(zhì)分子，它可以識(shí)別多種病原體并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th1免疫反應(yīng)。為此TLR激動(dòng)劑被認(rèn)為可以聯(lián)合免疫治療使用，以進(jìn)一步增強(qiáng)免疫治療的療效還有學(xué)者認(rèn)為，TLR激動(dòng)劑無(wú)論是聯(lián)合免疫治療還是單獨(dú)使用都可以激發(fā)其獨(dú)特的免疫反應(yīng)，對(duì)它的深入研究在將來(lái)也許會(huì)帶來(lái)更為新穎的免疫治療方式。

　　免疫治療臨床指南的制訂及意義

　　AR給兒童的學(xué)習(xí)和生活帶來(lái)嚴(yán)重影響，傳統(tǒng)的藥物治療僅能控制疾病癥狀，而免疫治療是目前惟一可能改變疾病自然進(jìn)程的對(duì)因療法。盡管在兒童AR免疫治療方面的證據(jù)強(qiáng)度不及成人患者，但現(xiàn)有的臨床研究肯定了SCIT的療效和安全性，可作為兒童AR的常規(guī)療法。但對(duì)于兒童患者來(lái)說(shuō)，首要的是保證治療的安全性，因此SLIT近年來(lái)尤其受到關(guān)注，并使得5歲以下兒童的免疫治療成為可能。