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病例資料

患者，女，70歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)肺部腫物20多天”于2022-05-30入院?；颊?0多天前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢時，查胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺上葉腫物。入院后，完善相關(guān)檢查。2022-05-31顱腦MRI示：兩側(cè)半卵圓中心多發(fā)缺血灶。左側(cè)枕葉細(xì)小強(qiáng)化結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。2019-06-01胸部＋上腹部增強(qiáng)CT示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為2.7cmx2.8cm，有分葉及毛刺征，首先考慮周圍型肺癌。2022-06-10 CT引導(dǎo)下穿刺病理示：（右肺腫塊穿刺）腺癌。基因檢測示：EGFR Ex19缺失突變。未見ALK／ROS1突變。支氣管鏡、腫瘤標(biāo)志物、全身骨顯像、心超、肺功能均未見明顯異常。

初步診斷：右肺上葉腺癌，周圍型，腦轉(zhuǎn)移，cTlcNOM1b，IIVA期（AJCC第八版，2017），EGFR Ex19缺失突變。

圖1為胸部增強(qiáng)CT、顱腦增強(qiáng)MRI：右肺上葉后段周圍型肺癌（A～C），伴左側(cè)枕葉結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移（D～G）。

第一次MDT組討論與治療情況

討論情況

影像科：右肺上葉后段占位灶，最大徑為2.7cmx2.8cm，有分葉及毛刺征，邊界尚清晰，增強(qiáng)后病灶內(nèi)有較明顯的不均性氣候，首先考慮周圍型肺癌；左側(cè)枕葉細(xì)小強(qiáng)化結(jié)節(jié)，結(jié)合病史，考慮轉(zhuǎn)移的可能性大。影像分期：T1N0M1。

病理科：本例穿刺病理顯示纖維組織內(nèi)有少量的條索狀、腺管狀癌組織，形態(tài)符合腺癌。

胸外科：目前診斷考慮為右上肺腺癌，伴腦部轉(zhuǎn)移，分期為IVA期，屬于晚期，暫無手術(shù)指征，應(yīng)首先考慮全身治療。

腫瘤內(nèi)科：晚期肺腺癌，無癥狀腦孤立轉(zhuǎn)移，驅(qū)動基因EGFR敏感突變，在治療的選擇上國內(nèi)外指南均推薦一線使用EGFR-TKI靶向治療，一、二、三代EGFR-TKI都是I類證據(jù)推薦，但是三代奧希替尼是優(yōu)先推薦的，特別是對于腦轉(zhuǎn)移的患者。據(jù)研究，第一代／第二代EGFR-TKI的腦脊液穿透率最多為5％。相比之下，APOLLO研究的結(jié)果顯示，奧希替尼的腦脊液穿透率為31.7％。在III期FLAURA試驗中，將奧希替尼與一代靶向藥（吉非替尼、厄洛替尼）作比較用于一線治療EGFR Ex19缺失和Ex21 L858R突變的患者。對于CNS轉(zhuǎn)移的患者，奧希替尼組的中位PFS明顯延長，分別為15.2m vs 9.6m。

放療科：患者有EGFR敏感突變腦轉(zhuǎn)移肺腺癌，EGFR突變型肺癌較EGFR野生型容易出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，風(fēng)險高3～5倍左右。因此，目前，EGFR敏感突變或ALK-EML4融合陽性被認(rèn)為是非小細(xì)胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險增加的重要因素；目前雖然有腦轉(zhuǎn)移，但是暫時沒有腦轉(zhuǎn)移引起的臨床癥狀，比如頭暈、頭痛、嘔吐等，建議給予入腦濃度高的EGFR三代TKI藥物進(jìn)行治療，觀察腦轉(zhuǎn)移臨床癥狀變化，治療過程中若有不良癥狀新發(fā)，則盡早進(jìn)行放療。GPA（the Graded Prognostic Assessment）腦轉(zhuǎn)移性腫瘤預(yù)后評估系統(tǒng)是目前最優(yōu)的評價腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的預(yù)測工具。分子靶向藥物被廣泛使用后，基于分子標(biāo)記的GPA系統(tǒng)（DS-GPA）也逐漸盛行。該患者的DS-GPA評分為3分，屬于預(yù)后相對較好的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，根據(jù)以往的回顧性試驗研究數(shù)據(jù)，其中位生存時間為26.5個月。

討論意見

經(jīng)過團(tuán)隊的討論，建議患者接受EGFR-TKI治療，首先選擇奧希替尼。

治療情況

患者于2022-06-19起接受奧希替尼80mg QD治療。2022-07-16復(fù)查胸部CT提示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為1.7cmx1.4cm，有分葉及毛刺征，較前2022-06-01CT縮小。療效評價為PR。2022-12-12復(fù)查胸部CT提示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為1.7cmx0.6cm，有分葉及毛刺征，較前2022-07-16 CT縮小。療效評價為PR。2023-03-17復(fù)查胸部CT提示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為1.7cmx0.6cm，有分葉及毛刺征，較前2022-12-12 CT大致相仿。療效評價為PR。2023-03-17復(fù)查顱腦MRI：原左側(cè)枕葉小結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，此次不明顯，建議復(fù)查。腫瘤標(biāo)志物、支氣管鏡、全身骨顯像、心超、肺功能均未見明顯異常。

圖2 右肺癌靶向治療后多次隨訪復(fù)查右肺上葉后段病灶持續(xù)縮小，左側(cè)枕葉轉(zhuǎn)移瘤基本消退。

第二次MDT討論與治療情況

討論情況

影像科：肺癌靶向治療隨訪復(fù)查，多次肺部CT均顯示作為靶病灶（非淋巴結(jié)病灶長徑＞1.0cm）的右肺上葉后段肺癌病灶較前持續(xù)縮小且長徑縮?。?0％，靶病灶療效評價為持續(xù)PR。作為非靶病灶（未達(dá)到靶病灶條件）的右肺門淋巴結(jié)以及左側(cè)枕葉轉(zhuǎn)移瘤，目前已均基本消退，非靶病灶療效評價為CR。根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，此患者的整體療效評價為PR。

胸外科：經(jīng)過三代靶向藥物治療，患者取得了令人滿意的疾病控制效果。右上肺病灶縮小明顯，顱內(nèi)病灶基本消失。在全身治療取得良好療效的情況下，可考慮加用局部治療，進(jìn)一步改善患者的疾病狀況；同時，最近的復(fù)查結(jié)果提示肺部病灶相較前片未再見縮小，提示殘余部分病灶對三代靶向藥物的敏感性已不高。在這種情況下，建議對肺部病灶進(jìn)行局部治療以提高疾病控制率。對于晚期患者，放療一般作為局部治療的首選。但是，該患者不同于一般的晚期患者。首先，患者初始時就處于寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，僅有1枚腦部轉(zhuǎn)移病灶，肺部原發(fā)病灶分期為T1N0；在接受全身治療之后，不僅肺部原發(fā)病灶明顯縮小，而且腦部轉(zhuǎn)移病灶在MRI圖像上已基本消失，均提示疾病控制良好。根據(jù)一項多中心回顧性研究的結(jié)果，同時接受了肺部原發(fā)病灶切除及腦部轉(zhuǎn)移病灶切除的患者術(shù)后1年生存率為56％，2年生存率為28％，5年生存率為11％；提示預(yù)后良好的因素為肺部腫瘤直徑小、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、行完整肺葉切除、病理類型為腺癌。ACCP指南也認(rèn)為在寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者中，對于N分期為0～1且全身無其他轉(zhuǎn)移病灶、肺部原發(fā)病灶可被徹底切除的患者，手術(shù)治療對生存期有一定的獲益。另外也有文獻(xiàn)提示，年齡較小、KPS評分高、除了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移外無其他部位轉(zhuǎn)移，原發(fā)病灶控制良好的腦寡轉(zhuǎn)移癌NSCLC患者，積極接受原發(fā)病灶的手術(shù)治療是有益的。該患者符合所有的預(yù)后良好因素，預(yù)計能夠從根治性肺葉切除手術(shù)中獲益。在這一情況下，考慮到患者的一般情況尚可，心肺功能可耐受，顱內(nèi)病灶影像學(xué)已完全消失，肺部病灶除放療外亦可考慮采用根治性手術(shù)的方式，徹底切除右上肺葉病灶。手術(shù)方式可選擇全麻胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)＋肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。

腫瘤內(nèi)科：患者的奧希替尼的治療效果佳，特別是腦部孤立病灶在影像學(xué)上已經(jīng)消失了。對于肺癌寡轉(zhuǎn)移的治療，局部治療很重要?？紤]這例患者的特點(diǎn)是原發(fā)病灶小，原發(fā)疾病分期早，轉(zhuǎn)移病灶也是孤立的，目前的轉(zhuǎn)移病灶影像消失，建議原發(fā)病灶加局部治療。

放療科：對于EGFR敏感突變的晚期肺癌患者，EGFR-TKI的全身治療是最主要的，但是藥物治療總有一天會出現(xiàn)耐藥進(jìn)展。因此，可以對TKI治療期間出現(xiàn)進(jìn)展的患者進(jìn)行局部放療，放療也可以作為EGFR-TKI治療的輔助手段。該患者目前處于后者階段，即用于TKI治療后尚未發(fā)生疾病進(jìn)展但又未能獲得完全緩解。但是，目前對于TKI使用中放療何時介入的問題還沒有定論?；仡櫺栽囼灨嬖V我們，一般接受EGFR-TKI治療的患者在藥物治療3個月后退縮達(dá)到最高峰。因此，較為理想的時間節(jié)點(diǎn)是TKI治療后3個月。在2018年世界肺癌大會上，有一項來自我國上海胸科醫(yī)院的一項回顧性臨床研究，253例EGFR敏感突變的寡轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中有149例患者在接受EGFR-TKI治療的同時聯(lián)合局部鞏固治療；另外104例患者僅接受EGFR-TKI單獨(dú)治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對EGFR敏感突變的寡轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，在EGFR-TKI治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用局部鞏固治療與單純EGFR-TKI治療相比，可使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低43％，中位無進(jìn)展生存時間分別為14個月和9個月；同時，局部鞏固治療使患者的總體死亡風(fēng)險降低了44％，中位總生存時間分別為33個月和20個月；而且局部鞏固治療所帶來的生存獲益與EGFR突變亞型（EGFR Ex19缺失或Ex21 L858R突變）及轉(zhuǎn)移部位均無關(guān)。因此，該患者可考慮加用放療來控制肺部原發(fā)病灶。

討論意見

經(jīng)過團(tuán)隊的討論，建議患者接受局部治療。放療與手術(shù)治療均可。與患者商議之后，患者決定接受手術(shù)治療，切除肺部原發(fā)病灶。

治療情況

患者于2023-04-13行胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)＋肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。右上肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療后術(shù)后常規(guī)病理示：①（右上）肺結(jié)節(jié)型（瘤體直徑約為1.7cm）浸潤性腺癌（腺泡為主型，局灶貼壁及乳頭狀生長，中分化），局灶見中分化鱗狀細(xì)胞癌成分（所占比例＜5％），侵及肺內(nèi)支氣管軟骨，累犯大血管壁伴脈管瘤栓形成，癌周纖維組織增生、膠原化伴炎癥細(xì)胞浸潤（符合靶向治療后改變）。②（第2／4組）4只、（第7組）6只、（第10組）5只、（第11組）4只、（第12組）2只淋巴結(jié)慢性炎伴結(jié)內(nèi)炭末沉著。術(shù)后診斷：右肺上葉腺癌（部分鱗癌），腦孤立轉(zhuǎn)移，ypT1bN0M1b，IVA期，EGFREx19缺失突變。患者術(shù)后繼續(xù)服用奧希替尼80mgQD治療，并定期復(fù)查。2023年8月及2024年1月復(fù)查胸部CT及顱腦MR，病情穩(wěn)定，未見腫瘤進(jìn)展。

總結(jié)

該病例的主要亮點(diǎn)在于該患者在服用三代靶向藥，肺部原發(fā)病灶及腦內(nèi)寡轉(zhuǎn)移病灶均獲得了良好控制的情況下，經(jīng)過MDT討論后，對肺部原發(fā)病灶進(jìn)行了根治性手術(shù)切除。伴寡轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，何時適合接受外科干預(yù)，一直是討論的熱點(diǎn)。目前的NCCN指南中僅提到了在經(jīng)過了全身治療且疾病得到良好控制的情況下，對寡轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行局部治療能夠使患者獲益，但未明確指出對原發(fā)病灶該如何處理。目前，針對寡轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)切除的研究較多，而在同一情況下涉及原發(fā)病灶手術(shù)切除的文獻(xiàn)報道明顯更少。

腦部是NSCLC患者最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，約20％的患者在病程中會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。相對于其余部位，腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的預(yù)后總體較差，因此，外科介入需要更為慎重；僅對于部分預(yù)后較好的腦轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)切除可能使患者獲益。目前，已有的文獻(xiàn)均認(rèn)為，若患者的肺部及區(qū)域淋巴結(jié)分期較早（T1～2N0），顱腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量少且受到藥物的良好控制，全身無其余轉(zhuǎn)移病灶，一般情況良好，那么對肺部手術(shù)進(jìn)行根治性切除是合適的。該患者的分期為T1N0M1，僅有1枚腦內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，而且在服用三代靶向藥物后，肺部原發(fā)病灶及腦內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶均得到了良好的控制。在腦轉(zhuǎn)移患者中此類患者屬于預(yù)后較好的，因此，值得進(jìn)行肺部原發(fā)病灶根治性切除。

目前，有關(guān)腦部寡轉(zhuǎn)移病灶患者的肺部原發(fā)病灶處理的研究仍然不足，已有的文獻(xiàn)多為一些小樣本回顧性研究的結(jié)果，缺少證據(jù)等級高的研究。此病例在已有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了探索，施行了胸腔鏡下肺葉切除術(shù)及肺門縱隔淋巴結(jié)清掃。根據(jù)隨訪結(jié)果，患者至截稿時未有疾病復(fù)發(fā)，仍處于良好控制的狀態(tài)，證明這一探索的階段性成功，希望能夠為將來再次面對這類患者提供經(jīng)驗。但是，該患者的顱內(nèi)病灶處于不可見的狀態(tài)，并不意味著患者的腦內(nèi)病灶得到完全緩解，而且腦內(nèi)病灶未進(jìn)行局部治療，仍存在耐藥、復(fù)發(fā)的風(fēng)險。因此，該患者仍需密切關(guān)注腦內(nèi)病灶及全身其余部位的復(fù)發(fā)情況，及時進(jìn)行處理。