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    最近，美國(guó)斯克利普斯研究所（TSRI）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種蛋白質(zhì)，當(dāng)其在肝臟內(nèi)產(chǎn)生時(shí)，容易在體內(nèi)形成有害聚集，但是當(dāng)其在大腦中產(chǎn)生時(shí)，則會(huì)防御老年癡呆癥的蛋白聚集。這項(xiàng)研究表明，某些可提高蛋白質(zhì)生產(chǎn)（尤其是神經(jīng)元中的蛋白質(zhì)）的藥物，將來(lái)可望幫助防止老年癡呆癥。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014年5月21日的《神經(jīng)科學(xué)雜志》（Journal of Neuroscience）。

    本文共同作者、TSRI教授Joel N. Buxbaum博士稱(chēng)：“當(dāng)我們開(kāi)始這項(xiàng)研究時(shí)，這個(gè)結(jié)果完全出乎意料。但現(xiàn)在我們認(rèn)識(shí)到，這可能指出了預(yù)防和治療老年癡呆癥的一種新方法。”

    第一個(gè)線(xiàn)索

    研究集中在甲狀腺素運(yùn)載蛋白（transthyretin，TTR），我們知道，這種蛋白可作為一種載體，攜帶甲狀腺素和維生素A通過(guò)血液和腦脊液。為了發(fā)揮其功能，它必須聚在一個(gè)四亞基結(jié)構(gòu)（稱(chēng)為四聚體）。某些因素，如老齡化和TTR基因突變，可以使這些四聚體易于破碎，并錯(cuò)誤折疊成堅(jiān)硬的聚合物（稱(chēng)為淀粉樣蛋白）。TTR淀粉樣蛋白在心臟、腎臟、外周神經(jīng)和其他組織中積聚，會(huì)引起縮短壽命的疾病，包括家族性淀粉樣蛋白神經(jīng)病變和老年系統(tǒng)性（心臟）淀粉樣變性病。

    然而，在上世紀(jì)90年代中期開(kāi)始，有幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究報(bào)告暗示，大腦中的TTR可以防御其他淀粉樣蛋白，特別是老年癡呆癥相關(guān)的β淀粉樣蛋白。在試管實(shí)驗(yàn)中，TTR似乎能夠控制β淀粉樣蛋白，并防止其聚集。與對(duì)照小鼠相比，在過(guò)量產(chǎn)生β淀粉樣蛋白的轉(zhuǎn)基因老年癡呆癥小鼠模型中，TTR的表達(dá)在受影響的腦組織中有所增加，正如人們所料來(lái)自一個(gè)保護(hù)性反應(yīng)。

    Buxbaum稱(chēng)：“當(dāng)時(shí)，我真的不相信這些報(bào)道。”

    但是，他一直致力于TTR淀粉樣變性的研究，具有從遺傳學(xué)角度調(diào)查這個(gè)問(wèn)題所需的工具。他和TSRI同事開(kāi)展了這些實(shí)驗(yàn)，并驚訝地發(fā)現(xiàn)，老年癡呆癥小鼠中的TTR過(guò)量生產(chǎn)，確實(shí)能夠保護(hù)動(dòng)物：它減少了它們的記憶障礙，也減少了它們大腦中的β淀粉樣蛋白聚集。自從2008年的研究以來(lái)，Buxbaum和他的同事們已經(jīng)相繼發(fā)表了檢測(cè)這一保護(hù)機(jī)制的其他實(shí)驗(yàn)結(jié)果，包括去年與TSRI的Wright和Kelly實(shí)驗(yàn)室和佛羅倫薩的Roberta Cascella合作的兩項(xiàng)成果，指出TTR四聚體如何能結(jié)合到β淀粉樣蛋白上，并抑制后者形成蛋白聚集的更有害類(lèi)型。

    環(huán)境就是一切

    在最近的研究中，Buxbaum及其研究小組，包括他實(shí)驗(yàn)室的兩位博士后——第一作者Xin Wang和Francesca Cattaneo，發(fā)現(xiàn)了TTR保護(hù)作用的另一個(gè)關(guān)鍵證據(jù)。

    人們知道，TTR主要在肝臟和大腦的腦脊液制造部位產(chǎn)生。Buxbaum研究小組之前的研究證明，TTR也能在神經(jīng)元內(nèi)產(chǎn)生，但水平較低。然而，神經(jīng)元或其他細(xì)胞中的TTR生產(chǎn)如何提高以響應(yīng)β淀粉樣蛋白積聚，尚不明確。

    開(kāi)始，研究小組分析了靠近TTR基因的一個(gè)DNA片段，稱(chēng)為啟動(dòng)子區(qū)，一般而言在這個(gè)區(qū)域，特殊的DNA結(jié)合蛋白（稱(chēng)為轉(zhuǎn)錄因子）能增加TTR基因活性。分析表明，熱休克因子1（HSF1）——被稱(chēng)為對(duì)抗某些細(xì)胞應(yīng)激的諸多保護(hù)性反應(yīng)的主開(kāi)關(guān)，可以結(jié)合到TTR基因的啟動(dòng)子區(qū)。

    進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，HSF1確實(shí)能結(jié)合到這個(gè)區(qū)域，兩個(gè)已知的HSF1**因素——高溫和一種稱(chēng)為雷公藤紅素的化合物，除了能促進(jìn)TTR生產(chǎn)之外，也能促進(jìn)HSF1與TTR啟動(dòng)子的結(jié)合。然而值得注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，HSF1對(duì)TTR生產(chǎn)的促進(jìn)作用，似乎只發(fā)生在神經(jīng)元類(lèi)型的細(xì)胞中，而不是在TTR生產(chǎn)最多的肝細(xì)胞。

    實(shí)際上，研究人員發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞中，不知何故HSF1響應(yīng)會(huì)引起TTR生產(chǎn)的適度下降。這個(gè)結(jié)果似乎令人費(fèi)解，但是它與“肝細(xì)胞TTR——生產(chǎn)水平是神經(jīng)元TTR的15到20倍，更有可能是有害的而不是保護(hù)性的”的想法一致。

    通過(guò)利用基因技術(shù)促進(jìn)細(xì)胞過(guò)量產(chǎn)生HISF1，研究人員再次發(fā)現(xiàn)，TTR基因活性和蛋白質(zhì)的產(chǎn)量猛增，但是僅發(fā)生在神經(jīng)元內(nèi)。在肝細(xì)胞中，當(dāng)HSF1被阻斷時(shí)，TTR活性升高，表明HSF1通常有助于抑制肝臟TTR的生產(chǎn)。

    Buxbaum稱(chēng)：“在生物學(xué)中，相同的分子在不同的環(huán)境下可以發(fā)揮非常不同的作用，這一點(diǎn)越來(lái)越明顯。”

    為了強(qiáng)調(diào)與老年癡呆癥的相關(guān)性，他的研究小組調(diào)查了普通實(shí)驗(yàn)室小鼠和老年癡呆癥小鼠模型的海馬神經(jīng)元。與“TTR在神經(jīng)元中是保護(hù)性的”概念再一次吻合，他們發(fā)現(xiàn)，與普通實(shí)驗(yàn)室小鼠相比，結(jié)合到TTR基因啟動(dòng)子的HSF1頻率，和由此產(chǎn)生的TTR基因轉(zhuǎn)錄本數(shù)量，在老年癡呆癥小鼠中都翻了一番。

    Buxbaum和他的同事們計(jì)劃進(jìn)一步研究神經(jīng)元中TTR介導(dǎo)的這種明顯的應(yīng)激反應(yīng)，以準(zhǔn)確地確定老年癡呆癥相關(guān)的β淀粉樣蛋白如何激活它。他們已經(jīng)開(kāi)始考慮開(kāi)發(fā)一種小分子化合物，適于在藥丸中進(jìn)行傳遞，至少能適度地增強(qiáng)HSF1活性和/或神經(jīng)元中的TTR生產(chǎn)，從而可以防止或延緩早老性癡呆。