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    來自廈門大學生科院，佐治亞攝政大學等處的研究人員發(fā)表了題為“COP1 and GSK3β Cooperate to Promote c-Jun Degradation and InhibitBreast Cancer Cell Tumorigenesis”的文章，揭示了癌基因c-Jun在乳腺癌細胞中的降解途徑，并提出GSK-3泛素連接酶COP1具有協(xié)同抑癌作用，這為乳腺癌的診斷和治療提供了新的途徑。

    這一研究成果公布在Neoplasia雜志上，文章第一作者是廈門大學韓家淮實驗室博士研究生邵靖，通訊作者為黃雙（Shuang Huang,音譯）。

    據(jù)介紹，c-Jun是AP-1轉(zhuǎn)錄因子的家族成員之一，能與其他AP-1成員形成二聚體而調(diào)節(jié)細胞生長、分裂、遷移等眾多相關細胞信號通路。c-Jun也是最早被發(fā)現(xiàn)的原癌基因，在癌癥發(fā)生發(fā)展的過程中，它的表達促進了腫瘤細胞的存活、生長、遷移和侵襲。c-Jun的蛋白水平在正常細胞中受到嚴格的調(diào)控，但在很多惡性腫瘤及腫瘤細胞系中，c-Jun出現(xiàn)異常的高表達。

    在這篇文章中，研究人員對比了無侵襲性及高侵襲性的乳腺癌細胞系，發(fā)現(xiàn)c-Jun的表達量與腫瘤侵襲性呈正相關。研究人員發(fā)現(xiàn)，c-Jun的降解在無侵襲性的乳腺癌細胞系MCF-7及T47D中需要GSK-3介導的磷酸化，磷酸化后的c-Jun繼而被特異性泛素連接酶COP1泛素化而通過蛋白酶體降解。

    這項研究還證明在高侵襲性乳腺癌細胞MDA-231及MDA-436中c-Jun蛋白量的積累是因為COP1蛋白表達的缺失。動物實驗及臨床數(shù)據(jù)進一步證明了COP1對于乳腺癌細胞侵襲具有抑制作用。

    這些研究結(jié)果闡述了c-Jun在乳腺癌細胞中的降解途徑，并揭示了GSK-3泛素連接酶COP1的協(xié)同抑癌作用，為COP1作為抑癌基因提供了依據(jù)，并對乳腺癌的診斷和治療提供了新的途徑。

    韓家淮教授研究組近期還利用基因敲除新技術- TALEN獲得了MLKL 基因敲除小鼠，證實了MLKL在程序性細胞壞死中至關重要的作用。

    程序性細胞壞死（necroptosis）是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種重要的細胞程序性死亡方式。2009年，程序性細胞壞死的關鍵調(diào)節(jié)蛋白-**3的鑒定是細胞壞死領域的一個里程碑。2012年，MLKL被發(fā)現(xiàn)是**3 下游的另一個調(diào)節(jié)細胞壞死的關鍵蛋白，這成為該領域的另一個重大突破。但是MLKL在細胞壞死中的作用并沒有直接的體外（in vitro）與體內(nèi)（in vivo）的遺傳學證據(jù)。

    在這項研究中，研究人員利用基因敲除新技術- TALEN獲得了MLKL 基因敲除小鼠，這株小鼠可以正常出生，生長，繁殖，與野生型沒有異樣，通過分離到的MLKL-/- MEF和巨噬細胞系研究證實MLKL是程序性細胞壞死必不可少的蛋白；在急性胰腺炎組織內(nèi)存在大量腺泡細胞發(fā)生壞死，他們發(fā)現(xiàn)MLKL敲除后可以緩解小鼠的胰腺炎炎癥，減少壞死的腺泡細胞數(shù)量，這表明MLKL 參與了胰腺炎腺泡細胞壞死。此外，作者證實MLKL介導的細胞壞死沒有參與炎癥相關的感染性休克（septic shock）。