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盡管以往的觀點認為，k-ras是一個無法征服的靶點，但是在最近幾年，在靶向治療浪潮的推動下，k-ras的靶向治療尤其是針對k-ras G12C也開始出現(xiàn)了新的治療選擇，代表的例子就是索托拉布（sotorasib）與阿德格拉西布（Adagrasib）相繼獲得批準(zhǔn)用于K-ras G12C突變的晚期非小細胞肺癌的二線治療，從而給更多的包括肺癌在內(nèi)的高k-ras突變的腫瘤患者帶來了信心與希望。

但是，考慮到K-ras抑制劑研發(fā)的漫長歷程以及這一路上的坎坎坷坷，所以想要客觀全面了解k-ras G12C的靶向治療其實并非易事?；诖耍谙挛闹?，我們將結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)從臨床應(yīng)用的角度對k-ras抑制劑的治療進行分析，希望能夠?qū)Υ蠹姨峁┮欢ǖ膸椭?/span>。

1. K-ras突變背景

Ras癌基因突變在實體瘤中普遍存在，其中80%以上為K-ras突變[1]。目前報道的數(shù)據(jù)顯示，實體瘤中k-ras突變最高的三個瘤種分別為胰腺癌（88%）, 結(jié)直腸癌（45-50%）以及肺癌（31-35%）[2]。K-ras突變在非小細胞肺癌中比例約為20-40%，其突變具有明顯的人群分布特點，腺癌(20-40%)相比于鱗癌高發(fā)（低于5%），吸煙相對于不吸煙人群高發(fā)（30% vs 11%），西方人相比于東方人種高發(fā)（26% vs 11%）。

K-ras突變在晚期非小細胞肺癌中存在多種亞型，常見的類型為G12C(42%)，G12V（18%）,G12F/D(17%),G13X（7%），Q61X(7%),G12A（5%），以及其它類型(4%)。

2.代表性藥物：索托拉布

盡管K-ras在實體瘤中突變比例高，但是，由于k-ras突變信號通路的復(fù)雜性，在成藥性方面一直未能有突破。直到CodeBreak100[3]研究的順利開展，2021年5月28日 FDA才加速批準(zhǔn)索托拉布用于K-ras G12C突變的晚期非小細胞肺癌的二線治療。同年的6月NEJM也在線完整公布了CodeBreak100的臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示960mg的索托拉布對K-ras G12C突變的晚期肺癌的有效率，DCR，PFS，OS分別為37.1%,，80.6%,6.8m以及12.5個月。

安全性方面，其常見毒副反應(yīng)為腹瀉，嘔吐，肝功能異常等，其中3度或者4度以上的毒副反應(yīng)發(fā)生率為20%左右。 但是在獲得加速審批后不久，索托拉布就遭受了劑量過大（960mg）的質(zhì)疑，專家給出的理由就是劑量大不僅增加治療費用，療效并沒有顯著的提高，畫外音實際上是在說索托拉布在早期的臨床研究并沒有經(jīng)過嚴格的劑量探索，這也為后續(xù)的劑量優(yōu)化埋下了伏筆。

在CodeBreak100數(shù)據(jù)發(fā)表的10個月之后也就是在2023年2月7日， Codebreak200[4]的結(jié)果也于 lancet在線發(fā)表，盡管索托拉布對比多西他賽顯著提高了k-ras G12C晚期非小細胞肺癌二線治療的ORR（28.1% vs 13.2%），DCR (82.5% vs 60.3%) ,PFS （5.6m vs 4.5m）,TTP 中位起效時間（1.4m vs 2.8m）以及中位有效持續(xù)時間（8.6m vs 6.8m），但是關(guān)鍵截點OS (10.6m vs 11.3m)其實并沒有改善，所以索托拉布又開始遭受了療效的質(zhì)疑。

雖然索托拉布沒有改善OS確實有點意外，但是仔細思考其原因也在情理之中，無外乎臨床研究病情進展后治療交叉率過高以及后續(xù)治療模式的影響這兩大原因?？紤]到其在晚期非小細胞肺癌單藥有效率在30%以上，其實在臨床中還是具有比較大的應(yīng)用價值，只是需要考慮性價比的問題，尤其是在該研究中入組患者大都既往已經(jīng)接受了免疫治療的情況下。按照目前已有的治療策略，即便采用化療聯(lián)合或者不聯(lián)合抗腫瘤血管生成治療也不一定能達到這樣的治療效果，所以索托拉布在晚期肺癌二線治療中的價值還是不應(yīng)該被輕易否定。

3.毒副反應(yīng)的問題

然而事情遠不止于此，在劑量與長期療效遭受雙重質(zhì)疑的同時，索托拉布又受到了毒副反應(yīng)的牽連，而所謂的毒副反應(yīng)并不是出在索托拉布自身，因為一方面其嚴重毒副反應(yīng)的發(fā)生率只有20%,另一方面毒副反應(yīng)的類型也比較常見，很大程度上是因為受到了既往使用免疫治療的無辜的牽連，因為這些研究往往都入組了大量的一線接受免疫治療的患者（比例高達60%以上）。

在Codebreak200研究中毒副反應(yīng)數(shù)據(jù)的事后分析中，使用免疫治療病情進展的患者如果在2.6個月以內(nèi)就使用索托拉布的話，相比于給藥間期在3個月以上的患者嚴重肝臟毒性的發(fā)生率要高（約26%）；而且進一步的研究還發(fā)現(xiàn)，免疫治療與索托拉布用藥相隔時間越長，發(fā)生這種嚴重毒副反應(yīng)的可能性就越低。盡管目前出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因還是未知，但是這也還是在提醒我們，k-ras G12C突變的晚期肺癌患者使用索托拉布的話還是要考慮既往使用免疫治療藥物的洗脫期。合理的做法是在免疫治療停藥3個月之后再使用索托拉布才會比較安全，同時k-ras G12C抑制劑與免疫治療聯(lián)用時的毒副反應(yīng)問題也必須在將來的臨床研究中引起足夠的重視。

4.聯(lián)合的問題

就在大家以為索托拉布估計快要扛不住的時候，索托拉布又開始悄悄實施聯(lián)合的戰(zhàn)術(shù)，目的可謂是一石三鳥，其一可以探索潛在的聯(lián)合治療模式，二來也可以驗證劑量的合理性（960mg的劑量是否合理），其三將大眾視線暫時進行轉(zhuǎn)移以韜光養(yǎng)晦（從肺癌轉(zhuǎn)移到結(jié)直腸癌）。

這一次，在運籌帷幄之后索托拉布顯然是達到了預(yù)期的效果，2023年10月22日在線發(fā)表在NEJM上的CodeBreaK 300[5]的臨床研究結(jié)果顯示960mg的索托拉布聯(lián)合panitumumab（帕尼妥珠單抗，針對EGFR的單克隆抗體）相比于240mg的索托拉布以及化療不僅顯著改善了療效，同時其毒副反應(yīng)也未見明顯增加。

這些數(shù)據(jù)不僅成功打臉之前專家關(guān)于劑量過大的質(zhì)疑，而且還開辟了k-ras G12C抑制劑聯(lián)合抗EGFR抗體的又一先河，而且極有可能會成功改寫k-rasG12C突變晚期結(jié)直腸癌的臨床實踐，更為重要的是這一模式對很多高k-ras G12C突變的瘤種比如肺癌，胰腺癌等都具有重要借鑒意義。

至此之后，針對k-ras G12C的聯(lián)合治療開始出現(xiàn)新的熱潮，代表性的就是后續(xù)發(fā)表在Nature Medicine的Divarasib（GDC-6036）聯(lián)合cetuximab（西妥昔單抗）的Ib期臨床數(shù)據(jù)（NCT04449874）也得出類似的結(jié)論[6]。所以從這一系列的操作來講，索托拉布其實是一個不擇不扣的開拓者，通俗來講，索托拉布可以說一直在被模仿而且似乎從未被超越。

5.未來的方向

自從索托拉布與阿德格拉西布相繼獲批之后，k-ras G12C抑制劑的研發(fā)也成為了臨床研究的熱點。相比于早期的索托拉布，后面的藥物在療效方面的數(shù)據(jù)更加亮眼，比如2023年8月24日在線發(fā)表在NEJM上的關(guān)于divarasib用于k-ras G12C 突變的晚期非小細胞肺癌的I期臨床研究（NCT04449874）結(jié)果顯示，divarasib用于K-ras G12C 突變的晚期非小細胞肺癌二線治療的有效率為53.4%，同時其PFS為13.1個月[7]。

與此同時，其臨床應(yīng)用范圍也在不斷的擴展，比如除了晚期非小細胞肺癌，divarasib對包括具有k-ras突變的晚期結(jié)直腸癌以及其它實體瘤種也顯示出不錯的療效。比如在晚期結(jié)直腸癌中，divarasib的有效率為29.1%，中位PFS為5.6個月,同時在其它具有k-ras G12C突變的瘤種（胰腺導(dǎo)管癌，肛管癌，膽管癌，子宮內(nèi)膜鱗狀細胞癌，大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，胃腺癌）的有效率也在30%以上。進一步的檢測血液中的ctDNA發(fā)現(xiàn)，K-Ras G 12C等位基因的豐度降低可作為預(yù)測療效的早期指標(biāo)，實際上也將K-Ras G12C抑制劑的研究又向前推進了一小步。

所有這些都表明，索托拉布不僅打開了一扇窗，而且也很可能開了一扇門，未來k-ras G12C甚至有可能會成為繼NTRK ,ROS1，BRAF,TMB，Msi-H/dMMR之后的第6個泛靶點，而這一切，顯然都離不開索托拉布的開創(chuàng)性工作。

小結(jié)

不可否認，k-ras G12C抑制劑的出現(xiàn)已經(jīng)成功改寫了肺癌的臨床實踐，隨著后續(xù)的臨床研究開展，其影響力有望進一步擴大。但是，盡管k-rasG 12C抑制劑未來可期已是不爭的事實，在當(dāng)前也還存在一些問題，比如耐藥機制的闡明，預(yù)測療效的標(biāo)記物缺乏，聯(lián)合治療模式的優(yōu)化等等，只有這些問題得到解決，k-ras G12C的靶向治療在變得日趨成熟的同時才能為更多的患者帶來生存獲益。

參考文獻

1. Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. The New England journal of medicine. Jun 24 2021;384(25):2371-2381. doi:10.1056/NEJMoa2103695

2. Sacher A, LoRusso P, Patel MR, et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. The New England journal of medicine. Aug 24 2023;389(8):710-721. doi:10.1056/NEJMoa2303810

3. J?nne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, et al. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRAS(G12C) Mutation. The New England journal of medicine. Jul 14 2022;387(2):120-131. doi:10.1056/NEJMoa2204619

4. Dy GK, Govindan R, Velcheti V, et al. Long-Term Outcomes and Molecular Correlates of Sotorasib Efficacy in Patients With Pretreated KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: 2-Year Analysis of CodeBreaK 100. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jun 20 2023;41(18):3311-3317. doi:10.1200/jco.22.02524

5. de Langen AJ, Johnson ML, Mazieres J, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS(G12C) mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England). Mar 4 2023;401(10378):733-746. doi:10.1016/s0140-6736(23)00221-0

6. Passaro A, Peters S. Setting the Benchmark for KRAS(G12C) -Mutated NSCLC. The New England journal of medicine. Jul 14 2022;387(2):180-183. doi:10.1056/NEJMe2207902

7. Soulières D, Gelmon KA. Sotorasib: Is Maximum Tolerated Dose Really the Issue at Hand? Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Nov 1 2021;39(31):3427-3429. doi:10.1200/jco.21.02072