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    HMGB1幾乎存在于所有的多細(xì)胞生物中。最初，人們認(rèn)為它是富含酸性氨基酸和堿性氨基酸的一類染色質(zhì)相關(guān)蛋白。HMGB1是一種高度保守的核蛋白，作為染色體結(jié)合蛋白結(jié)合在DNA上，能夠促進蛋白質(zhì)合成后組裝相關(guān)目的基因的轉(zhuǎn)錄。在細(xì)胞外的HMGB1參與炎性反應(yīng)、細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移和腫瘤轉(zhuǎn)移。HMGB1與晚期糖基化產(chǎn)物受體（Receptor of advanced glycation end product，RAGE）相互作用與腫瘤發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。

    1 HMGB1的結(jié)構(gòu)、表達和功能

    HMGB1有兩個DNA結(jié)合區(qū)，分別稱為A box和B box，每個結(jié)合區(qū)長度為75個氨基酸殘基，除此之外，還有一個帶負(fù)電的C端尾部，具有連續(xù)的谷氨酸和天冬氨酸的氨基酸序列。此分子高度保守性，它的翻譯后修飾有多種形式，包括糖基化、乙?；?、甲基化、磷酸化，其中只有乙?；腍MGB1能和同源的DNA多聚酶α形成一個特異的復(fù)合體并且激活該酶，而乙?；土姿峄瘎t能夠引起HMGB1自細(xì)胞核向胞漿的轉(zhuǎn)運。在多數(shù)腫瘤中，HMGB1的表達受到轉(zhuǎn)錄因子p53、c-Myc和Kruppel樣受體4（Kruppel-like factor 4，KLF-4）。HMGB1無論是在正常細(xì)胞還是癌細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)都是持續(xù)表達的。來源于腫瘤細(xì)胞自身的天然乙?；腍MGB1能夠阻礙DNA的復(fù)制，而重組的HMGB1則無此功能，但在體外實驗中，蛋白激酶C能使重組的HMGB1發(fā)生磷酸化而重新獲得這項功能。HMGB1也可以激活多種轉(zhuǎn)錄因子的活性，這在癌癥的發(fā)展過程中是極其重要的。這些轉(zhuǎn)錄因子包括p53、p73、Rb蛋白、Rel/NF-κB家族以及包括雌激素受體在內(nèi)的細(xì)胞核激素受體。發(fā)生應(yīng)激的細(xì)胞或死亡的細(xì)胞釋放出HMGB1，釋放細(xì)胞外的HMGB1在腫瘤中有著相互矛盾的雙重作用。一方面，它可以促進腫瘤新生血管的生成，并可以引發(fā)保護性抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)；另一方面，它能夠通過TLR-4促進成熟DC的腫瘤抗原遞呈功能。體內(nèi)外實驗顯示，中和或者敲除HMGB1或TLR-4都能夠使機體抗腫瘤免疫反應(yīng)消失。

    2 HMGB1在凋亡和自噬中的作用

    HMGB1曾經(jīng)被認(rèn)為是細(xì)胞壞死特異性的標(biāo)志，然而后來人們發(fā)現(xiàn)無論是發(fā)生自噬還是凋亡的細(xì)胞都能釋放HMGB1。因細(xì)胞的種類和所受的應(yīng)激不同，HMGB1在過程中的作用也不同。HMGB1能夠通過Bcl-2家族的Bak阻擋酵母細(xì)胞的凋亡，HMGB1也能通過高表達鈣聯(lián)蛋白阻礙酵母細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的凋亡。HMGB1還能夠幫助細(xì)胞躲避由紫外線、CD95、T**L、Casp-8和Bax引起的凋亡。HMGB1在人類癌組織中的表達明顯升高，這與抗凋亡蛋白c-IAP2的上調(diào)有關(guān)。在腫瘤放化療后，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的HMGB1和其他細(xì)胞因子一同被釋放出來，形成一個局部紊亂的微環(huán)境。在這樣一種微環(huán)境中HMGB1對腫瘤免疫的作用是雙向的：一方面它能促進血管異生，同時它又能激發(fā)保護性抗瘤T細(xì)胞的反應(yīng)。HMGB1可以直接或間接地調(diào)節(jié)自噬：一方面， HMGB1可以直接和自噬蛋白Beclin1相互作用，使其脫離Bcl-2而直接調(diào)節(jié)自噬；另一方面，在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中HMGB1能夠促進MEK-ERK的活性，而MEK-ERK信號通路能通過直接調(diào)節(jié)Beclin1而來調(diào)節(jié)自噬，這說明HMGB1可以間接調(diào)節(jié)自噬。HMGB1對自噬的調(diào)節(jié)具有重要生物學(xué)意義。RAGE/HMGB1可以維持自噬并限制凋亡而維持胰腺癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞的存活。HMGB1能通過PI3KC3- MEK-ERK信號通路直接激活自噬，調(diào)節(jié)自噬體的形成。

    3 HMGB1在腫瘤發(fā)展中的作用

    3.1 HMGB1與腫瘤血管生成

    腫瘤的迅速生長常伴隨著微血管的密度相對降低，這會使腫瘤組織慢性缺氧，最終導(dǎo)致腫瘤部分壞死。這些缺氧和壞死區(qū)域會使血管生長因子的表達增高，并引起巨噬細(xì)胞的聚集，這些巨噬細(xì)胞會產(chǎn)生血管生成相關(guān)的細(xì)胞因子。HMGB1及其受體RAGE的結(jié)合會導(dǎo)致NF-κB的激活，進而使白細(xì)胞黏附分子和前炎性反應(yīng)分子及血管生成因子表達上調(diào)。HMGB1與肝磷脂形成的復(fù)合物也能促進血管生成。在體內(nèi)外實驗中，人們利用抗體封閉HMGB1后，發(fā)現(xiàn)血管生成受到抑制。

    3.2 HMGB1與腫瘤細(xì)胞復(fù)制

    腫瘤細(xì)胞能夠自我提供生長信號，對生長抑制信號不敏感并且能夠抵抗凋亡。在體外試驗中，HMGB1能夠促進成熟的和胚胎性的Mesoangioblasts細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞的HMGB1還能促進巨噬細(xì)胞凋亡并抑制其增殖。端粒具有DNA重復(fù)序列，位于真核生物和部分原核生物的線性染色體的末端，它的維持對于細(xì)胞的無限增殖至關(guān)重要。人類正常細(xì)胞染色體中端粒的縮短會導(dǎo)致復(fù)制老化，而在腫瘤細(xì)胞中則缺少這一現(xiàn)象，因此惡性腫瘤細(xì)胞得以生存，這一生物學(xué)行為主要是由于端粒酶的激活所致，在這個過程中HMGB1是必須的，HMGB1在同源染色體有絲分裂分離時，從染色體上脫離下來并且參與端粒的維護。目前，HMGB1和端粒生物學(xué)行為之間的關(guān)系還不清楚。

    3.3 HMGB1與腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移

    在胃癌和結(jié)腸直腸癌中RAGE的表達與腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系緊密。阻斷RAGE-HMGB1的相互作用將會抑制p44/p42、p38和SAP/JNK、MAPK的活性，而這些分子與腫瘤的增殖、浸潤和金屬基質(zhì)蛋白酶的表達緊密相關(guān)。T細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移因子1（T lymphoma invasion and metastasis 1， Tiam1）是一個鳥嘌呤交換子，能夠激活Rac，最近被確認(rèn)為是直結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因。Tiam1轉(zhuǎn)染的直結(jié)腸癌細(xì)胞能上調(diào)Fasin-1、熱休克蛋白27、HMGB1和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的表達。Trophinin是一種人類滋養(yǎng)葉細(xì)胞特異性表達的黏附分子，該分子高表達的病人預(yù)后較差，在Trophinin表達陽性的病人中有65.6% HMGB1/RAGE共表達，這一結(jié)果提示Trophinin通過HMGB1/RAGE來促進腫瘤浸潤。利用RAGE和HMGB1的反義S寡居核苷酸（S-oligodeoxynucleotide，S-ODNs）處理Colo320、WiDr細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的生長、遷移和浸潤生長受到明顯抑制。

    4 HMGB1與靶向治療

    由于HMGB1及其受體在各類型腫瘤中普遍增高，因此可將HMGB1的配體或受體作為潛在的重要治療靶點。針對這一靶點，人們正從以下幾個方面謀求治療方法。

    4.1 HMGB1中和抗體

    利用抗HMGB1抗體處理內(nèi)毒素預(yù)處理后的小鼠可以增長其存活期，這種反應(yīng)具有劑量依賴性，小鼠的存活期與HMGB1的抗體使用頻率呈現(xiàn)正相關(guān)。HMGB1中和抗體能夠通過中和胞外HMGB1封閉TNF-α 和 IL-6的釋放，但是這種抗體不能阻礙HMGB1的分泌，中和抗體能夠阻礙腸炎相關(guān)性腫瘤的發(fā)生及生長。

    4.2 丙酮酸乙酯

    丙酮酸乙酯（Ethyl pyruvate，EP）能夠阻礙內(nèi)毒素刺激的RAW264.7鼠的巨噬細(xì)胞中TNF和HMGB1的釋放，同時還能降低HMGB1的釋放并減輕鼠類腸炎、腎局部缺血和再灌注損傷。在肝癌模型中，利用EP預(yù)處理30min再在接下來的9天持續(xù)灌注瘤組織能夠明顯的阻礙腫瘤組織的生長，并呈劑量依賴性，在向體內(nèi)注射腫瘤細(xì)胞后血清中IL6和HMGB1的水平在隨之增高，在經(jīng)EP處理后的則有明顯減低。

    4.3 鉑治療

    鉑治療導(dǎo)致兩種DNA加和物的形成：一個是1,2鏈內(nèi)dGpG交聯(lián)和一個小的1,3鏈內(nèi)dGpTpG加和物。這兩種加和物可以被一個切除物修復(fù)系統(tǒng)所修復(fù)。HMG可以通過區(qū)域模體結(jié)合到鉑-DNA-dGpG加和物上通過HMGB1的酸性區(qū)形成一個防護物來抵御核酸切除酶的活性。在利用順鉑治療皮膚癌的初始階段HMGB1仍舊結(jié)合于核酸上，但隨著治療的進行，組織壞死，HMGB1的含量明顯增加。

    4.4 橡黃素

    橡黃素作為一種抗氧化劑具有抗炎作用，能調(diào)節(jié)NO、IL-6和TNF-α的釋放，因此可以降低組織氧化損傷，并阻斷由LPS引起的自發(fā)凋亡和中性粒細(xì)胞的激活。橡黃素能阻斷HMGB1的釋放和激活，能限制MAPK和NF-κB兩條信號通路的激活，這兩條信號通路對HMGB1引起的下游細(xì)胞因子的釋放來說非常關(guān)鍵。橡黃素和自噬阻斷劑渥曼青霉素能夠阻斷LPS引起的LC3II的產(chǎn)生和聚合，也能夠阻礙HMGB1的遷移和釋放。橡黃素的一系列功能使之成為一種很有潛能的抗癌劑，這包括細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、與II型雌激素受體結(jié)合、阻斷絡(luò)氨酸激酶。

    4.5 其他試劑

    像抗凝劑、內(nèi)生性激素、迷走神經(jīng)興奮劑、一些中草藥成分、硬脂酰LPC以及切去端部的HMGB1 A Box這樣的一些試劑可以一定程度上通過降低HMGB1的蓄積來治療敗血癥實驗?zāi)Ｐ?，需要進一步的研究來確認(rèn)阻斷HMGB1的釋放來治療炎癥的療效并且探尋它們在癌癥治療中的作用。

    5 展望

    HMGB1不僅是一個細(xì)胞核內(nèi)因子也是一個分泌性蛋白。在細(xì)胞核內(nèi)它能與DNA結(jié)合，促進蛋白質(zhì)與特異的DNA結(jié)合。在胞外，它與RAGE高度親和，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。目前研究認(rèn)為在正常的組織中HMGB1的表達量很少，而當(dāng)有炎癥或腫瘤發(fā)生時其表達水平增高，在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中具有重要作用，這使得該分子可能成為腫瘤治療的靶點之一。需要進一步臨床和基礎(chǔ)的研究來確認(rèn)HMGB1在腫瘤中的作用，從而確定針對該分子的治療價值。（中華醫(yī)學(xué)研究雜志 2012年9月12卷9期）