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    癌細(xì)胞通過不同尋常的代謝途徑獲取維持不斷增殖所必需的分子材料和能量，許多有望治愈癌癥的藥物就是在利用它的這種“饑餓”特性。近日，在加州圣地亞哥市舉行的美國癌癥研究協(xié)會年會上，一種基于基因的藥物早期研究結(jié)果被公布于眾——該藥物有望成功治愈癌癥。
 

    德國維爾茨堡大學(xué)癌癥研究者Almut Schulze說：“癌癥治療迎來了一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。”

    某種意義上說，這一新發(fā)現(xiàn)把癌癥研究帶回了原點(diǎn)。在20世紀(jì)絕大部分時(shí)間里，癌癥被認(rèn)為是一種代謝疾病——這種觀點(diǎn)最早產(chǎn)生于20世紀(jì)20年代。當(dāng)時(shí)，德國生物化學(xué)家Otto Warburg證明癌細(xì)胞對葡萄糖有巨大的“胃口”.葡萄糖的分解能產(chǎn)生能量，這種能量能被細(xì)胞中的線粒體利用，生成三磷酸腺苷（ATP），還能生成諸如氨基酸、脂類以及其他復(fù)合物，這些都是形成新細(xì)胞所必需的成分。

    這種現(xiàn)象被稱為“瓦氏效應(yīng)”,研究者很快據(jù)此開發(fā)出通過追蹤被癌細(xì)胞占據(jù)的放射性標(biāo)記物葡萄糖分子對腫瘤成像的技術(shù)。芝加哥市伊利諾伊大學(xué)癌癥生物學(xué)家Nissim Hay認(rèn)為“瓦氏效應(yīng)”的發(fā)現(xiàn)為新療法的問世打開了一扇大門。Hay說：“既然我們能夠有選擇性地探測癌細(xì)胞，為何不能選擇性地‘瞄準(zhǔn)’它們？”

    20世紀(jì)70年代，研究者發(fā)現(xiàn)了染色體異常和由癌癥導(dǎo)致的突變現(xiàn)象，此后，關(guān)注癌癥的重點(diǎn)從原本的基因問題轉(zhuǎn)移到其他方面。癌癥奇異的新陳代謝被認(rèn)為是一種后果而不是原因，大批研究者退出了癌癥的基因研究。但數(shù)十年后，科學(xué)家最終意識到突變革變了少部分關(guān)鍵的代謝系統(tǒng)，癌癥借此獲得能量，而這種代謝途徑為藥物治療癌癥提供了可能。麻省理工學(xué)院癌癥研究者M(jìn)atthew Vander Heiden說：“這一發(fā)現(xiàn)預(yù)示著一個(gè)新黎明的來臨。”

    本次會議宣布的臨床工作源自Agios制藥公司研究者于2009年發(fā)現(xiàn)的兩大目標(biāo)——IDH1和IDH2.研究小組報(bào)告了以上兩種基因的突變影響，而這兩種基因已經(jīng)被確認(rèn)與白血病和腦癌有關(guān)。

    IDH1和IDH2能將酶編碼，使其以一種被稱為三羧酸循環(huán)的代謝方式產(chǎn)生能量。Agios制藥公司研究小組發(fā)現(xiàn)，這種突變將導(dǎo)致一種被稱為2-羥基戊二酸的致癌復(fù)合物以極快的速度形成。這種復(fù)合物能使癌細(xì)胞始終保持在不成熟的階段，從而不斷增殖，而在健康的細(xì)胞中該復(fù)合物的生產(chǎn)速率很低。

    治療反應(yīng)

    4月6日，Agios制藥公司提交了第一份基于抑制突變IDH2酶的臨床試驗(yàn)結(jié)果。臨床試驗(yàn)的規(guī)模很小，只有10名因IDH2酶突變而患有嚴(yán)重髓性白血病的患者參與。其中有3名患者因?yàn)楦腥径顺隽伺R床試驗(yàn)，感染是晚期白血病患者十分常見的現(xiàn)象。但在剩下的7名患者中，有6人的病情有所改觀，新藥物AG-221成功摧毀了5名患者體內(nèi)的癌細(xì)胞。

    沒有參與臨床試驗(yàn)的哥倫布市俄亥俄州立大學(xué)瓦克斯納醫(yī)療中心血液病學(xué)負(fù)責(zé)人John Byrd認(rèn)為，試驗(yàn)結(jié)果令人振奮。Byrd指出，參與實(shí)驗(yàn)的患者十分虛弱，并在此前已經(jīng)接受了多種治療手段，因此新藥的結(jié)果引人矚目。

    Agios制藥公司首席執(zhí)行官David Schenkein說，參與試驗(yàn)的患者的服藥周期僅有5個(gè)月或更短，因此現(xiàn)在就分析AG-221的長期影響還為時(shí)尚早。因?yàn)槟[瘤能很快對許多只針對單一癌基因突變的藥物產(chǎn)生抗藥性；另一方面，代謝途徑的可塑性極強(qiáng)。芝加哥市西北大學(xué)線粒體生物化學(xué)家Navdeep Chandel說：“如果一種細(xì)胞需要特定的代謝物來生長，它總能找到辦法。”

    其他基于癌細(xì)胞奇異新陳代謝的藥物正在進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。今年2月，加州南舊金山市Calithera生物科學(xué)公司啟動了兩項(xiàng)藥物試驗(yàn)，研究者利用一些癌細(xì)胞對谷氨酸鹽的巨大需求，徹底清除了大量谷氨酸鹽。這樣不僅使癌細(xì)胞無法利用谷氨酸鹽生成蛋白質(zhì)，還令三羧酸循環(huán)因缺少能量而無法進(jìn)行。Calithera公司已經(jīng)生產(chǎn)出一種能夠阻礙谷氨酰胺酶的藥物，這種酶能夠?qū)⒐劝滨０忿D(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，這是三羧酸循環(huán)的重要一環(huán)。Calithera公司首席執(zhí)行官Susan Molineaux說，由于癌細(xì)胞極其依賴谷氨酸鹽，因此抑制劑能夠在抑制癌細(xì)胞增殖的同時(shí)，避免損害健康細(xì)胞。

    但研究發(fā)現(xiàn)，將谷氨酸鹽清除會產(chǎn)生新的問題。因?yàn)橛行r(shí)候，當(dāng)健康細(xì)胞，例如免疫系統(tǒng)需要快速增殖時(shí)，也會出現(xiàn)與癌癥相似的代謝異常。

    酶的難題

    其他研究還沒有找到清晰的目標(biāo)，因此進(jìn)展緩慢。一些制藥公司，包括Agios專門研究了丙酮酸激酶，這種酶能夠在“瓦氏效應(yīng)”中幫助分解葡萄糖。大多數(shù)健康細(xì)胞生成的酶被稱為PKM1,而癌細(xì)胞則生成一種名為PKM2的活性較低的酶。PKM2的存在表明，如果一種藥物能阻礙PKM2的生成，癌細(xì)胞將無法增殖。

    但Vander Heiden和同事發(fā)現(xiàn)在缺乏PKM2的老鼠身上，腫瘤的生長速度更快而不是更慢。為了解釋這一出人意料的現(xiàn)象，研究者假設(shè)增殖中的癌細(xì)胞可能更加偏好活性低的PKM2——甚至完全沒有丙酮酸激酶，因?yàn)檫@樣能夠使葡萄糖分解產(chǎn)物分流到特定的代謝渠道中，為癌細(xì)胞增殖提供所必需的分子。盡管在上述過程中，葡萄糖分解所產(chǎn)生的每一個(gè)分子中的ATP含量更少，但癌細(xì)胞可以通過獲取更多的葡萄糖作為補(bǔ)充，因此，基于PKM2的藥物研究被打上了一個(gè)問號。Hay說：“最初，人們對PKM2的研究十分興奮。但隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)PKM2比原先估計(jì)的復(fù)雜得多。”

    盡管Chandel對癌癥的基因研究重新回到癌癥研究的中心位置感到高興，但他認(rèn)為不能對目前的藥物研究抱有太高期望，因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究不會成功。即便如此，Chandel認(rèn)為對癌癥研究的熱情能幫助人們更好地了解健康細(xì)胞和病變細(xì)胞的代謝過程。Chandel補(bǔ)充道：“現(xiàn)在正是研究新陳代謝的好時(shí)機(jī)。如此有趣的生物課題卻在過去30多年被忽略了。”

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