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    淋巴瘤是最常見的血液學(xué)惡性腫瘤，2013年，美國大約出現(xiàn)了79000名新病例。盡管患者的預(yù)后得到改善，但是復(fù)發(fā)仍然是常規(guī)細胞毒性療法的常見問題。最近，很多引發(fā)細胞性活動比如細胞凋亡，血管生成和細胞運動的基因和分子機制被更加清晰的描述出來。這些新的發(fā)現(xiàn)和高通量篩查技術(shù)的到來導(dǎo)致了很多靶向特定突變和/或解除對轉(zhuǎn)錄控制影響的化合物的發(fā)現(xiàn)。在本文中，研究者對引發(fā)淋巴瘤細胞進程并代表了潛在治療靶點的基因和分子活動進行概述，并對其簡潔的論述選擇生物標記的預(yù)后意義。醫(yī)脈通對其進行編譯，希望對讀者有所幫助。（文獻參考）【B細胞受體信號復(fù)合物】

    B細胞受體（BCR）功能單元是由抗原特異性免疫球蛋白偶聯(lián)于異二聚體組成，該異二聚體由CD79A和CD79B亞基組成，它們通過與抗原的接觸，招募下游激酶和其他共**分子，促進免疫應(yīng)答。Src 家族激酶（SFK）、脾酪氨酸激酶（SYK）、布魯斯酪氨酸激酶（BTK）和PI3K 是BCR的主要下游激酶，通過激活這些激酶，最終導(dǎo)致 NF-κB、MAPK、活化T細胞核因子（NFAT）和RAS通路的活化。在許多淋巴瘤中都發(fā)現(xiàn)了BCR的信號失控，臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抑制該信號，可抑制淋巴瘤細胞增殖、導(dǎo)致其凋亡。這樣的研究結(jié)果，促使研究者設(shè)計了針對BCR下游激酶的小分子抑制劑。許多抑制劑已經(jīng)進入臨床試驗階段，本綜述僅討論其中幾個。詳細了解各種激酶對各類淋巴瘤的作用，對設(shè)計合理的治療方案至關(guān)重要。因此，我們推薦參閱Young等人的綜述【文獻參考】。

    在臨床前實驗中，**BCR導(dǎo)致促生存信號AKT的依賴SYK式活化。在NHL鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抑制SYK導(dǎo)致細胞凋亡，并且會干擾BCR介導(dǎo)的生存通路，這項研究認為SYK為一個潛在的作用靶點。Fostamatinib是第一代口服的SYK抑制劑，有望應(yīng)用于淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥和彌漫大B細胞淋巴瘤治療。

    在對B細胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的I/II期臨床試驗中，200mg的Fostamatinib可使彌漫大B細胞淋巴瘤治療非霍奇金淋巴瘤的完全緩解率達到20%,套細胞淋巴瘤的完全緩解率達到11%,濾泡細胞淋巴瘤的完全緩解率達到10%,慢性淋巴細胞白血病的緩解率達到55%.布魯斯酪氨酸激酶不僅對B細胞淋巴瘤有效，對T細胞淋巴瘤同樣有抑制作用。

    Ibrutinib （PCI-32765）是批準用于套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的治療藥物，在其單用治療r/rB-細胞非霍奇金淋巴瘤的一期臨床試驗中，研究者使用了兩種不同的劑量方案。第一個方案是用藥28天，休息一周，而第二個方案是持續(xù)用藥。其中50個可評估患者的總體緩解率為60%,其中16%達到完全緩解，中位無進展生存期是13.6個月，包括最高劑量為12.5mg/kg的治療方案在內(nèi)，兩種用藥方案的副作用都是患者可以接受的。由于該通路也與其他淋巴瘤的發(fā)病相關(guān)，所以該藥對其他非霍奇金淋巴瘤的療效也在臨床試驗中。

    在一項最終導(dǎo)致ibrutinib被批準用于 r/r套細胞淋巴瘤的臨床試驗中，該藥的用量為560mg/天，患者的總體緩解率達68%,在中位為18個月的隨訪期內(nèi)，完全緩解率達21%. 中位無病生存期為 13.9個月，而中位總生存期在觀察結(jié)束時尚未達到，預(yù)計為18個月。相似的研究表明，該藥可使71%的r/r 慢性淋巴細胞白血病患者的總體緩解率達到 71%.這項研究中，預(yù)計無進展生存率和總體生存率分別達到75%和83%.

    這項研究加速了批準其用于至少一種以上一線療法失敗的慢性淋巴細胞白血病的治療。Ibrutinib單一療法治療 r/r彌漫大B細胞淋巴瘤患者，完全或部分緩解率可達22%,但GCB型比較，**型緩解率更高。總體而言，該藥的耐受性好，副作用非常小。總之，這些臨床研究表明，Ibrutinib治療B細胞惡性腫瘤有很好的前途，其靶向淋巴瘤異?；罨返某晒褪呛芎玫睦C。

    【蛋白激酶C抑制劑】

    如上所述，蛋白激酶C是B細胞受體信號通路的下游蛋白。這些蛋白通過活化 NF-κB通路，使得惡性淋巴細胞獲得生存優(yōu)勢。免疫組織化學(xué)和基因檢測分別發(fā)現(xiàn)，PKC-β高表達的彌漫大B細胞淋巴瘤患者，即使是應(yīng)用化學(xué)免疫療法，其生存率仍很低。因此，研究者研發(fā)出enzastaurin和sotrastaurin等PKC抑制劑，這些藥物正在進行臨床試驗。Enzastaurin能夠抑制淋巴瘤細胞的增殖和生長，并能降低血管新生。在對r/r 型套細胞淋巴瘤的II期研究中發(fā)現(xiàn)，enzastaurin可以使27%患者的無進展生存大于6個月。

    在另外一個 II期研究中，給予經(jīng)病理確診為1或2級的III/IV期淋巴瘤患者為期小于等于三年的enzastaurin治療，每天劑量500 mg,直至疾病進展。在進行治療的58名患者中，25.9% 的患者部分緩解，3.4%的患者完全緩解。相關(guān)分析表明， PKC-β2低表達與緩解率和無進展生存相關(guān)，因此，認為PKC-β2可以作為預(yù)測患者對 enzastaurin反應(yīng)的生物學(xué)標志。

    盡管如此，在III期臨床中，對于已經(jīng)R-CHOP方案治療獲得完全緩解的高危組彌漫大B細胞淋巴瘤，給予enzastaurin作為維持療法，卻不能給患者帶來任何好處，其治療效果與安慰劑無異。Enzastaurin維持療法不能改善患者的無疾病生存、無事件生存和總體生存。因此，仍需進行更多的研究，以確定該藥在淋巴瘤的最佳使用時機。

    【結(jié)論】

    淋巴瘤是一組受不同的細胞周期調(diào)節(jié)蛋白、表觀遺傳學(xué)修飾和異常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路控制的異質(zhì)性疾病。隨著對淋巴瘤病理機制認識的深入，導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)病、決定淋巴瘤預(yù)后和成為其治療靶點的遺傳學(xué)和分子生物學(xué)異常逐漸被發(fā)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)使得藥物的發(fā)展，從細胞毒藥物重新定位為生物學(xué)制劑，許多這樣的制劑已經(jīng)進入臨床試驗階段，并有望重新定義腫瘤的治療模式（圖3）。   

    那些直接或間接以細胞周期調(diào)節(jié)蛋白為靶點的藥物，已經(jīng)顯示出顯著的抗增殖活性；而信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑則能夠抑制異常增生的血管，并誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，并且其抑制效果具有腫瘤特異性，對正常細胞無殺傷作用。以B細胞受體信號通路為靶向的藥物，促成研究者從分子生物學(xué)角度重新定義淋巴瘤的分類，并給患者提供更多的治療機會。表觀遺傳學(xué)修飾和免疫調(diào)制藥物，代表了完全不同的腫瘤治療策略，這些化合物具有利用和恢復(fù)機體本身具有的控制腫瘤細胞的能力。總之，這些藥物的研制代表了腫瘤治療區(qū)域的變遷。

    【展望】

    越來越多的促進腫瘤生存和化療耐藥遺傳學(xué)和分子生物學(xué)事件逐漸被研究者發(fā)現(xiàn)，這些改變往往導(dǎo)致包括淋巴瘤在內(nèi)的惡性腫瘤的預(yù)后不良。以這些異常為靶點的新型制劑，有可能改變腫瘤的命運。盡管我們對淋巴瘤的了解逐漸深入，但遠遠未達到真正掌握。雖然很多藥物單一用藥已經(jīng)顯示出有效性，但其全部的潛能尚有待開發(fā)。采取以機體冗余的信號通路和反饋環(huán)為靶點的藥物，與現(xiàn)有的藥物聯(lián)合應(yīng)用，將有助于全面利用這些生物學(xué)制劑。

    盡管目前的研究已經(jīng)取得了很大的進展，但鑒定出決定不同療法預(yù)后的標志仍是我們需要關(guān)注的關(guān)鍵問題。發(fā)現(xiàn)決定預(yù)后的生物許標志，有助于更好的了解疾病的生物學(xué)過程、腫瘤的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及耐藥機制。在這個經(jīng)濟緊縮的年代，日益增多的醫(yī)療支出，對在臨床工作中發(fā)現(xiàn)決定預(yù)后的標志提出了挑戰(zhàn)。

    編譯自：Genetic and molecular targets in lymphoma: implications for prognosis and treatment. Future Oncol. 2015. 2