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    作者：李健  沈琳  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

    輔助化療能為結(jié)腸癌帶來(lái)多少獲益？

    ACCENT（the Adjuvant ColonCancer ENdpoinTs）數(shù)據(jù)庫(kù)2009年報(bào)告的數(shù)據(jù)匯集了1978-1999年18項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，在對(duì)5-FU單藥輔助化療對(duì)比單獨(dú)手術(shù)研究的4922例患者分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論化療組還是手術(shù)組，患者術(shù)后死亡的高峰時(shí)間均在術(shù)后2年左右；手術(shù)組患者術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率最高，隨后迅速下降，術(shù)后第4年進(jìn)入平臺(tái)期，輔助化療組術(shù)后復(fù)發(fā)高峰期出現(xiàn)在術(shù)后第1——3年，并在第4年與手術(shù)組患者曲線相接近；Ⅲ期患者術(shù)后4年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)生存（DFS）率獲益明顯優(yōu)于Ⅱ期患者，但二者在術(shù)后5——6年數(shù)據(jù)相似；5-FU單藥輔助化療對(duì)比單純手術(shù)降低術(shù)后1——2年內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)39%,8年總生存（OS）率改善7%（Ⅱ期患者改善5%,Ⅲ期患者改善10%）；3年DFS率可作為5年OS率的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

    MOSAIC研究對(duì)比FOL**4與LV5FU2輔助化療Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌的生存獲益，5年DFS率改善5.9%（Ⅲ期改善7.5%,Ⅱ期改善3.8%）；6年總OS率改善2.5%（Ⅲ期改善4.2%,Ⅱ期未獲改善，高危Ⅱ期改善1.7%）。XELOXA（16968）研究結(jié)果報(bào)告XELOX輔助化療對(duì)比5-FU/LV治療Ⅲ期結(jié)腸癌，改善5年DFS率6.3%,5年OS率改善3.4%.

    輔助化療方案的選擇？

    鑒于MOSAIC、NSABP-CO7、XELOXA研究中，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物對(duì)比單獨(dú)使用氟尿嘧啶改善Ⅲ期結(jié)腸癌無(wú)復(fù)發(fā)生存率，同時(shí)對(duì)高危Ⅱ期結(jié)腸癌顯示出DFS的改善趨勢(shì)，NCCN指南將含有奧沙利鉑的方案作為Ⅲ期與高危Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的Ⅰ類證據(jù)并作為首選推薦方案。分子靶向藥物與伊立替康不作為輔助化療藥物推薦。

    Ⅱ期結(jié)腸癌高危因素的選擇？

    Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療獲益僅為3%——5%,在Ⅱ期患者中需要準(zhǔn)確的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因子對(duì)確定輔助化療人群是非常重要的。目前，高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因子的確定來(lái)源于三方面因素：臨床病理因素、分子病理因素與基因?qū)用娴闹笜?biāo)。

    結(jié)合ASCO、ESMO、NCCN指南中所推薦意見(jiàn)，歸納Ⅱ期結(jié)腸癌臨床病理的高危因素包括：腫瘤分化程度低、T4、淋巴結(jié)檢出<12枚、侵犯脈管或神經(jīng)、合并腸梗阻或穿孔、切緣陽(yáng)性或可疑陽(yáng)性。

    分子病理因素中，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)通路缺失（dMMR）被認(rèn)為與Ⅱ期結(jié)腸癌氟尿嘧啶輔助化療獲益具有明顯負(fù)相關(guān)性，同時(shí)MSI與MMR檢測(cè)的一致率可達(dá)90%以上，因此，基于PCR方法的MSI檢測(cè)或基于免疫組化方法的MMR檢測(cè)被NCCN指南與我國(guó)衛(wèi)計(jì)委結(jié)直腸癌診療規(guī)范明確推薦用于擬行氟尿嘧啶單藥輔助化療之前，MSI-H或dMMR患者預(yù)后較好，氟尿嘧啶單藥輔助化療無(wú)法獲益。但基于歐洲的數(shù)據(jù)分析未能得出一致性的結(jié)論，ESMO指南僅僅把MSI作為結(jié)腸癌預(yù)后因素，并為推薦為氟尿嘧啶輔助化療療效的預(yù)測(cè)因子進(jìn)行檢測(cè)。2013年ASCO年會(huì)報(bào)告MSI對(duì)奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案輔助化療無(wú)預(yù)測(cè)意義，提示MSI或MMR的預(yù)測(cè)作用仍暫時(shí)局限于氟尿嘧啶單藥的輔助化療，而ERCC-1對(duì)奧沙利鉑療效預(yù)測(cè)的數(shù)據(jù)尚未得出一致性的結(jié)論。

    結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一的標(biāo)志物不可能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)到疾病發(fā)展和治療療效。截至目前，NCCN推薦的臨床病理高危因素、MSI、P53、TS、KRAS、17p和18q LOH、ERCC-1等均有各自的局限性，多個(gè)基因的聯(lián)合檢測(cè)可能有益于進(jìn)行更準(zhǔn)確的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。目前研究較多的基因芯片系統(tǒng)包括Oncotype DX、ColoPrint、ColDx與Oncodefender系統(tǒng)，其中，基因12基因的Oncotype DX基因芯片檢測(cè)的評(píng)分系統(tǒng)得到了更多的認(rèn)可，QUASAR臨床研究驗(yàn)證結(jié)果顯示，高危、中危、低危的Ⅱ期結(jié)腸癌患者的3年復(fù)發(fā)率分別為22%、18%與12%;NSABP C07研究數(shù)據(jù)顯示，在Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌中，評(píng)分每增加25分，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加1.96倍，同時(shí)，復(fù)發(fā)評(píng)分與T分期以及腫瘤分化顯著相關(guān)，此外，該評(píng)分對(duì)氟尿嘧啶與奧沙利鉑聯(lián)合化療的獲益同樣顯示出預(yù)測(cè)價(jià)值。

    老年患者輔助化療是否獲益？

    與年輕患者不同，老年結(jié)腸癌患者的治療需考慮體力狀態(tài)評(píng)估、合并疾病情況、化療耐受情況、治療意愿及患者對(duì)預(yù)期壽命的期望等多方面因素。治療決策的關(guān)鍵在于充分的臨床試驗(yàn)證據(jù)，但遺憾的是，參與藥物臨床試驗(yàn)的老年患者比例明顯低于年輕患者，美國(guó)西南部腫瘤協(xié)作組（SWOG）數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)65歲以上結(jié)腸癌患者占70%,而參與SWOG臨床試驗(yàn)患者中該比例僅為40%;同時(shí)數(shù)據(jù)顯示年齡>70歲的患者僅有14%參與臨床試驗(yàn)，這造成了老年結(jié)腸癌患者臨床治療數(shù)據(jù)相對(duì)缺乏，也直接影響了老年患者的臨床治療決策。

    歐洲一項(xiàng)超過(guò)3000例患者的匯集分析的亞組報(bào)道顯示，70歲以上的Ⅱ/Ⅲ期老年結(jié)腸癌患者接受5-FU輔助化療，對(duì)比單獨(dú)手術(shù)，降低死亡率（HR 0.76），并降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.68）；5年總生存率提高7%.一組來(lái)自美國(guó)超過(guò)80000例Ⅲ期結(jié)腸癌的回顧性分析顯示，年齡>80歲的老年結(jié)腸癌患者接受輔助化療的5年生存率與年輕患者相似，同時(shí)對(duì)比未接受輔助化療的80歲以上患者，5年總生存率提高19%.因此，老年結(jié)腸癌患者接受氟尿嘧啶輔助化療獲益得到肯定結(jié)論，而主要爭(zhēng)議在于能否在奧沙利鉑的聯(lián)合輔助化療中獲得同樣的益處。

    依據(jù)ACCENT數(shù)據(jù)庫(kù)于2013年最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，匯集MOSAIC、NSABP-C07、16968研究的分析表明，奧沙利鉑輔助化療未能改善年齡>70歲結(jié)腸癌患者的DFS、TTR、OS,深入分析發(fā)現(xiàn)，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，非腫瘤性因素對(duì)遠(yuǎn)期生存產(chǎn)生了一定影響。盡管16968研究結(jié)果顯示，年齡>70歲結(jié)腸癌患者對(duì)比5-FU單藥，同樣可從XELOX輔助化療中獲益，但存在爭(zhēng)議的是對(duì)照組患者接受的是氟尿嘧啶而非卡培他濱輔助化療。

    現(xiàn)有數(shù)據(jù)未能顯示老年結(jié)腸癌患者從氟尿嘧啶與奧沙利鉑的聯(lián)合輔助化療中獲益，氟尿嘧啶類單藥可能是老年結(jié)腸癌患者輔助化療更好的選擇，但把年齡作為聯(lián)合輔助化療的禁忌證仍顯過(guò)于絕對(duì)化，在臨床實(shí)踐面對(duì)患者個(gè)體時(shí)，還需結(jié)合年齡背后的種種具體因素，進(jìn)行綜合考慮，做出最佳決策。