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    作者    蘭州市第二人民醫(yī)院肝病科  閆雪華 李佳栗 陳小勇 張櫻

    乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）是導(dǎo)致肝硬化的主要病因之一。全球約有3.5億HBV攜帶者，每年有超過(guò)100萬(wàn)人死于HBV相關(guān)疾病。中國(guó)HBV攜帶者約占全球的1/3,其中20%——30%發(fā)展成肝硬化，而一旦至肝硬化失代償期，5年生存率將降至19%——35%,且2%——5%肝硬化患者可發(fā)展成肝細(xì)胞肝癌。HBV病毒載量與慢性肝病進(jìn)展及肝癌發(fā)生率呈正相關(guān)，有效抑制病毒可大大減緩慢性肝病進(jìn)展及肝癌發(fā)生，從根本上改善其預(yù)后。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)HBV的抗病毒藥物主要是干擾素和核苷（酸）類藥物，但失代償期肝硬化患者應(yīng)用干擾素可導(dǎo)致肝功能損傷加重，即使在代償期肝硬化患者中使用也存在肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)，故禁用或慎用。核苷（酸）類藥物為HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在人體內(nèi)磷酸化后，與自然底物三磷酸腺嘌呤脫氧核苷酸（dATP）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合到病毒的DNA鏈上，終止HBV DNA鏈的延伸，從而達(dá)到抑制病毒**的目的。目前臨床常用的有拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋酯（TDF）。

    拉米夫定

    拉米夫定為2′-3′雙脫氧-3′-硫胞嘧啶核苷的異性構(gòu)體，在人體內(nèi)的活性成分為三磷酸拉米夫定，與三磷酸脫氧胞苷競(jìng)爭(zhēng)，抑制RNA聚合酶和DNA聚合酶活性，阻斷HBVDNA負(fù)鏈和正鏈的合成，從而抑制病毒**。

    Liaw等報(bào)道LAM治療早期HBV相關(guān)肝硬化患者中的長(zhǎng)期療效：隨訪3年，使進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了55%,使肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了51%,該項(xiàng)研究首次證實(shí)了LAM抗病毒治療可延緩疾病進(jìn)展、降低肝細(xì)胞癌發(fā)生率。Hiraoka等研究了LAM治療Child-Pugh評(píng)分>7分的乙型肝炎肝硬化失代償期患者，結(jié)果顯示6個(gè)月后治療組患者的凝血酶原時(shí)間、白蛋白、腹水及Child-Pugh評(píng)分等均明顯改善（P<0.05），生存率高（P<0.05）。但LAM在抗病毒治療6個(gè)月后多出現(xiàn)耐藥：一項(xiàng)針對(duì)長(zhǎng)期接受LAM治療的51例患者進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)治療156周時(shí)YMDD變異發(fā)生率為53%.LAM治療HBV相關(guān)失代償肝硬化，多數(shù)患者Child-Pugh積分可改善，但出現(xiàn)YMDD變異的患者常較快死亡。LAM治療5年的耐藥發(fā)生率高達(dá)70%,故LAM不被推薦為HBV相關(guān)肝硬化患者一線單獨(dú)用藥。

    阿德福韋酯

    ADV在體內(nèi)的活性成分為二磷酸阿德福韋，通過(guò)與腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)，以DNA鏈的終止物抑制HBV DNA聚合酶，不需要依賴病毒誘導(dǎo)的激酶即可發(fā)揮其抗病毒作用。目前臨床應(yīng)用的ADV是5'-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無(wú)環(huán)類似物，為阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。

    多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ADV治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，可明顯降低HBV DNA水平、恢復(fù)肝功能、改善肝纖維化。但國(guó)內(nèi)學(xué)者比較了ADV酯治療不同階段乙型肝炎患者的情況，發(fā)現(xiàn)肝硬化失代償期組患者比慢性乙型肝炎組和肝硬化代償期組患者的病毒學(xué)應(yīng)答差：治療2年時(shí)，三組患者HBV DNA水平下降的中位數(shù)分別為2.9 log10U/ml 、5.9 log10U/ml和6.2 log10U/ml ）。Kim等對(duì)700名接受阿德福韋治療的慢性乙型肝炎及代償期肝硬化患者經(jīng)長(zhǎng)達(dá)1——7年觀察，發(fā)現(xiàn)治療至第1、3、5年，腎功能損傷發(fā)生率隨療程延長(zhǎng)而明顯增加，分別為2.6%、14.8%和34.7%.

    因ADV酯抗病毒的效力低于目前所用的其他核苷類藥物，且長(zhǎng)期使用時(shí)有潛在的腎毒性，故各指南已不推薦其為單藥治療的一線用藥，而常被作為挽救治療措施，用于LAM等耐藥后與LAM等聯(lián)合治療或作為初始聯(lián)合治療的選擇方案。ADV對(duì)LAM耐藥的HBV有較強(qiáng)抑制作用。Zoulim等對(duì)LAM耐藥的肝硬化患者加用ADV進(jìn)行1年以上治療，41.2%患者可實(shí)現(xiàn)HBV DNA低于檢測(cè)下限。2008 年美國(guó)肝病研究會(huì)上發(fā)表的關(guān)于LAM 和ADV初始聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化患者隨訪4 年的研究表明：治療第1年，聯(lián)合治療組50%患者HBV DNA低于檢測(cè)下限，LAM 組為45%,ADV組為35%;治療至第4年，聯(lián)合治療組療HBV DNA低于檢測(cè)下限的比例達(dá)94%.

    恩替卡韋

    ETV為環(huán)戊酰鳥苷類似物，能夠在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為有活性的三磷酸復(fù)合物，通過(guò)與三磷酸脫氧鳥苷競(jìng)爭(zhēng)，在HBV多聚酶的啟動(dòng)、前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成和HBV DNA正鏈的合成三個(gè)不同環(huán)節(jié)抑制HBV DNA**，對(duì)野生型HBV有較強(qiáng)的抑制作用。

    韓國(guó)一項(xiàng)研究顯示，ETV治療失代償期肝硬化患者1年，HBV DNA低于檢測(cè)下限的比率為92.3%,累計(jì)未移植生存率為87.1%,66%患者CTP評(píng)分降至A級(jí)，49%患者CTP評(píng)分降低2分；Chang等對(duì)使用ETV治療至少3年的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行肝組織活檢，所有患者二次活檢時(shí)HBVDNA<300拷貝/ml,中位長(zhǎng)期活檢時(shí)間為280周。發(fā)現(xiàn)治療48周后，Ishak纖維化評(píng)分下降至少1分的患者約占1/3,治療3——7年后達(dá)88%;Knodell評(píng)分改善比例（下降≥2分）分別為73%和96%,該研究顯示長(zhǎng)期服用ETV對(duì)改善患者肝纖維化具有良好療效。ETV對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者具有很強(qiáng)的抑制HBV**作用：治療12、24、48周時(shí)，HBV DNA低于檢測(cè)下限的比率分別為65.3%、82.1%和92.5%;ETV長(zhǎng)期服用對(duì)較嚴(yán)重的肝纖維化也有改善，Simsek等對(duì)HBeAg陽(yáng)性及陰性的慢性乙型肝炎中重度肝纖維化患者使用ETV治療，48周時(shí)患者Knodell 評(píng)分下降≥2 分者分別為57%和59%.肝硬化患者因肝臟儲(chǔ)備功能差，一旦發(fā)生耐藥可導(dǎo)致慢性肝衰竭，危及生命。ETV具有強(qiáng)效抗病毒、高耐藥基因屏障特點(diǎn)，其3年耐藥率僅為1.7%——3.3%,適用于長(zhǎng)療程治療，而失代償期肝硬化患者則需終生治療，所以ETV用于HBV相關(guān)肝硬化的治療被各大指南廣為推薦。但需警惕，高M(jìn)ELD評(píng)分（>20分）的患者服用ETV后易出現(xiàn)乳酸酸中毒。

    替比夫定

    LdT是胸腺嘧啶脫氧核苷類似物，其活性代謝產(chǎn)物三磷酸替比夫定，與HBV中自然底物脫氧腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)終止DNA鏈，抑制HBV DNA多聚酶的活性，抑制病毒**。

    Chamroonkul等回顧性調(diào)查32例乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)LdT治療，24周時(shí)69%患者HBV DNA低于檢測(cè)下限，52周時(shí)89%患者HBV DNA低于檢測(cè)下限。梁靜等使用LdT治療乙型肝炎肝硬化48周，92.5%（37/40）患者HBV DNA低于檢測(cè)下限。已有研究表明接受LdT治療3年的慢性乙型肝炎患者，其HBV DNA低于檢測(cè)下限的比率為80.5%,ALT復(fù)常率為81% ,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為37.1%;LdT治療52周，HBeAg陽(yáng)性患者肝組織學(xué)應(yīng)答率為64.7%,治療5年后可發(fā)生明顯的肝纖維化逆轉(zhuǎn)。LdT在治療肝硬化過(guò)程中對(duì)肝功能、HBV DNA及肝纖維化均有較好改善。但LdT在治療2年后耐藥比例可高達(dá)21%,集中出現(xiàn)在治療24周HBV DNA未低于檢測(cè)下限的患者。LdT與LAM及ETV有交叉耐藥，使用LAM及ETV治療無(wú)效的患者不建議使用LdT.LdT治療中部分患者可伴有肌酸激酶升高、肌病和周圍神經(jīng)病變；禁其與干擾素合用。鑒于以上因素，各指南并不推薦LdT作為一線抗病毒藥物單獨(dú)使用。

    替諾福韋酯

    TDF屬于單鏈核苷磷酸酯，與ADV有相似的無(wú)環(huán)核苷結(jié)構(gòu)，活性成分為替諾福韋雙磷酸鹽，與天然脫氧腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)終止DNA鏈，抑制病毒聚合酶，抑制病毒**，是目前公認(rèn)的最強(qiáng)效的抗HBV藥物，2009年美國(guó)肝病研究會(huì)將TDF作為治療乙型肝炎的一線用藥，國(guó)內(nèi)于今年逐步上市。

    一項(xiàng)應(yīng)用TDF治療HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性的初治的慢性乙型肝炎的隨機(jī)、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示：治療48周時(shí)HBV DNA<400 拷貝/ml的比率為74%,ALT復(fù)常率為 69%,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為 21%,HBsAg消失率為3%,組織學(xué)改善率為74%,治療至72周時(shí)，HBV DNA<400 拷貝/ml的比率提高到79%,ALT復(fù)常率提高至77%.國(guó)外有報(bào)道LAM耐藥后換用ADV應(yīng)答不佳的失代償期肝硬化患者換用TDF兩個(gè)月后HBV DNA低于檢測(cè)下限，肝臟炎癥明顯改善，腹水消失。國(guó)外的研究報(bào)道TDF治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者3——4年，未見(jiàn)耐藥發(fā)生，因而TDF為迄今國(guó)內(nèi)最期待的抗HBV的藥物。但與ADV一樣，TDF也具有潛在的腎毒性，大劑量應(yīng)用時(shí)尤應(yīng)注意。

    聯(lián)合用藥

    對(duì)于HBV相關(guān)肝硬化患者抗病毒治療使用核苷（酸）類藥物的原則，目前各指南對(duì)策一致：應(yīng)綜合考慮成本、獲益、安全性、耐藥等各種風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)初治患者應(yīng)優(yōu)先選用強(qiáng)效、高基因屏障藥物單藥長(zhǎng)期治療如ETV和TDF,也可聯(lián)用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的藥物。聯(lián)合治療目的是防止耐藥株的產(chǎn)生，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥者的耐藥率、血清生化指標(biāo)和安全性等均優(yōu)于單一用藥，但聯(lián)合用藥在增加醫(yī)藥成本的同時(shí)，一旦發(fā)生耐藥尚無(wú)挽救治療方案，故臨床上聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎。

    綜上所述，大量臨床試驗(yàn)已證實(shí)長(zhǎng)期有效的抗病毒治療可延緩HBV相關(guān)肝纖維化和肝硬化進(jìn)展，顯著降低肝臟失代償和肝細(xì)胞癌的發(fā)生、減少并發(fā)癥的發(fā)生并降低病死率。但因核苷（酸）類藥物無(wú)法徹底清除肝細(xì)胞內(nèi)的HBV cccDNA,需長(zhǎng)期服用才能持續(xù)抑制HBV**，盲目停藥則可導(dǎo)致肝衰竭，危及生命，但耐藥和病毒變異影響長(zhǎng)期用藥，同時(shí)也面臨著現(xiàn)有乙肝疫苗失能的公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床中應(yīng)堅(jiān)持個(gè)體化、規(guī)范化用藥原則，才能最終獲得最大受益。

    摘自：《中國(guó)肝臟病雜志（電子版）》2015年第7卷第2期