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    “第六屆慢性病毒性肝炎抗病毒治療難點(diǎn)和熱點(diǎn)學(xué)術(shù)會(huì)議”上，上海交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科袁偉杰教授受邀與參會(huì)的感染科、消化科、肝病科醫(yī)生分享了腎內(nèi)科醫(yī)生關(guān)于HBV相關(guān)腎炎的治療觀點(diǎn)。

    流行病學(xué)

    在HBV感染者中，腎臟損傷患者并不少見(jiàn)，但是國(guó)內(nèi)缺乏此方面的流行病學(xué)調(diào)查，因此目前沒(méi)有具體的數(shù)據(jù)。

    袁教授引用了法國(guó)Amet等的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，來(lái)警示臨床需要關(guān)注HBV相關(guān)腎炎的治療。Amet等的研究為一項(xiàng)前瞻性、多中心、橫斷面研究（HARPE研究），2014年發(fā)表于Liver international雜志。該研究結(jié)果顯示，在有血清肌酐（SCr）數(shù)據(jù)的233例患者中，45.5%的患者為慢性腎臟疾病1期[腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）<90 mL/（min·1.73 m2）-1];在有eGFR及尿檢結(jié)果的113例患者中，慢性腎臟疾病1——3期者為64.6%.

    致病機(jī)制

    最早，循環(huán)中免疫復(fù)合物沉積學(xué)說(shuō)被認(rèn)為是HBV相關(guān)腎炎的機(jī)制。隨研究的深入，病毒直接損傷機(jī)制和免疫系統(tǒng)異常也被認(rèn)為是致病機(jī)制。目前，普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，HBV相關(guān)腎炎為綜合機(jī)制的結(jié)果。

    治療方法和難題

    基本原則和方法

    腎臟科的疾病表現(xiàn)已血尿、蛋白尿?yàn)橹?，HBV相關(guān)腎炎也是如此。袁教授說(shuō)，在腎內(nèi)科HBV相關(guān)腎炎的治療很棘手，一旦出現(xiàn)蛋白尿，HBV相關(guān)腎炎與原發(fā)性腎臟疾病的治療完全不同。治療的基本原則為降低蛋白尿、延緩腎臟疾病進(jìn)展。具體的治療方法包括四個(gè)方面：①抗病毒藥物：競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV DNA聚合酶，緩解蛋白尿；②糖皮質(zhì)激素：抑制免疫和炎癥反應(yīng)，減少蛋白尿；③免疫抑制劑：選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞**和抗體產(chǎn)生；④對(duì)癥治療：利尿、提高膠體滲透壓。

    治療難題一：免疫抑制劑的雙向作用

    袁教授對(duì)兩種藥物治療提出警示，他說(shuō)，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療HBV相關(guān)腎炎就如同“走鋼絲”,因?yàn)檫@兩類藥物在發(fā)揮免疫抑制作用的同時(shí)還存在HBV**的風(fēng)險(xiǎn)，一旦增加了HBV**，除HBV對(duì)腎臟損害加重外，最大的危害是可能導(dǎo)致暴發(fā)性肝壞死。如何平衡免疫抑制治療的雙重作用非常困難，這是腎臟科醫(yī)生治療HBV相關(guān)腎炎的第一個(gè)難題。

    抗病毒治療作為HBV相關(guān)腎炎的第一道防線，其療效已經(jīng)獲得了臨床研究的驗(yàn)證。一項(xiàng)薈萃分析納入6項(xiàng)研究，以蛋白緩解率和病毒清除率作為主要終點(diǎn)，評(píng)估HBV相關(guān)腎炎接受抗病毒治療的療效。結(jié)果證明，不論是成人患者還是兒童患者接受抗病毒治療后，蛋白完全緩解率與部分緩解率之和均增加，且病毒抑制率也達(dá)到了滿意的程度。這一薈萃分析結(jié)果為臨床單純應(yīng)用抗病毒藥物治療HBV相關(guān)腎炎提供了理論依據(jù)。

    實(shí)際上，臨床治療HBV相關(guān)腎炎并非單純應(yīng)用抗病毒治療。一些輕癥、中度蛋白尿且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥的患者應(yīng)用單純抗病毒治療可獲得好的療效。但是對(duì)于大量蛋白尿、低白蛋白血癥的患者，單純抗病毒治療的療效并不顯著，這部分患者需要抗病毒藥物與免疫抑制劑的聯(lián)合治療。Zheng等的一項(xiàng)薈萃分析證明，抗病毒藥物與免疫抑制劑的聯(lián)合治療能夠降低蛋白尿，并增加血白蛋白濃度。

    《中國(guó)慢性乙型肝炎防止指南》中有關(guān)于化療和免疫抑制劑應(yīng)用患者的抗病毒治療時(shí)機(jī)建議：①若HBsAg陽(yáng)性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定或其他核苷（酸）類似物；②對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性患者，在給予長(zhǎng)期或者大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療時(shí)，應(yīng)密切檢測(cè)HBV DNA和HBsAg,若出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療。這兩條建議是目前腎臟科醫(yī)生治療HBV相關(guān)腎炎患者時(shí)所遵循的抗病毒治療時(shí)機(jī)。

    同樣，腎臟科醫(yī)生給予HBV相關(guān)腎炎患者抗病毒治療的療程和藥物選擇也按照《中國(guó)慢性乙型肝炎防止指南》中的相關(guān)建議，具體包括：①基線HBV DNA<2000 IU/mL的患者，在完成化療或者免疫抑制劑治療之后應(yīng)當(dāng)繼續(xù)抗病毒治療6個(gè)月；②基線HBV DNA>2000 IU/mL的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)；③對(duì)于預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者，可以選用拉米夫定或替比夫定；對(duì)于預(yù)期更長(zhǎng)的患者，應(yīng)優(yōu)選恩替卡韋或阿德福韋酯；④IFN有骨髓移植作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。

    治療難題二：抗病毒藥物的腎臟損傷

    腎臟科醫(yī)生治療HBV相關(guān)腎炎患者時(shí)，需要面對(duì)的第二個(gè)難題是，需注意核苷（酸）類似物長(zhǎng)期應(yīng)用的腎臟安全性問(wèn)題，需要評(píng)估藥物的抗病毒療效與腎臟損傷，選擇合適的藥物。研究顯示，腎臟損傷最多的見(jiàn)于兩種核苷酸類似物--阿德福韋酯和替諾福韋酯。

    APASL和EASL指南中對(duì)于此類藥物的應(yīng)用給予了特別的監(jiān)測(cè)和治療推薦：①在抗病毒治療過(guò)程中，若使用替諾福韋酯或阿德福韋酯，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能；②阿德福韋酯或替諾福韋酯治療HBV感染過(guò)程中，應(yīng)密切注意其對(duì)近端腎小管的損傷和其骨骼毒性；③服用腎毒性藥物的患者和服用替諾福韋酯或阿德福韋酯（10 mg/d）的患者，需適當(dāng)監(jiān)測(cè)腎毒性和調(diào)整藥物劑量；④伴有腎功能不全或腎功能衰竭的乙型肝炎患者，其接受抗病毒治療的適應(yīng)癥與腎功能正常者類似；⑤由于目前所有的核苷酸類似物都是經(jīng)過(guò)腎臟排泄，所以GFR<50 mL/min的患者應(yīng)減少其藥物劑量；GFR 30——49 mL/min,劑量減半或隔天服藥；GFR 10——29 mL/min者隔2日服藥；透析患者應(yīng)于透析后服用一次藥物。

    報(bào)告最后，袁教授對(duì)HBV相關(guān)腎炎的治療做了概括總結(jié)，提出了以下4點(diǎn)：①必要性：在激素及免疫抑制劑治療腎病前，預(yù)防性抗病毒治療對(duì)隱匿性乙型肝炎有利；②有效性：核苷（酸）類似物對(duì)乙型肝炎相關(guān)腎炎的治療有效；③選擇性：應(yīng)根據(jù)患者腎功能狀態(tài)決定核苷（酸）類似物的種類、劑量，并進(jìn)行調(diào)整；④保護(hù)性：密切監(jiān)測(cè)小球及小管功能，并進(jìn)行調(diào)整。

    （文章整理自上海交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院袁偉杰教授的演講幻燈 .）