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纈沙坦的臨床應(yīng)用進展

2014-05-07 16:35 閱讀:3319 來源:愛愛醫(yī) 作者:孫福慶 責(zé)任編輯:云霄飄逸
[導(dǎo)讀] 纈沙坦為血管緊張素(Ang)受體拮抗劑。血管緊張素的作用表現(xiàn)在如下方面:(1)動脈:**收縮平滑肌增生。(2)心臟:加強收縮,導(dǎo)致心室肥厚。(3)腦:產(chǎn)生渴感,釋放抗利尿激素。(4)腎上腺:**分泌醛固酮。

  纈沙坦為血管緊張素(Ang)受體拮抗劑。血管緊張素的作用表現(xiàn)在如下方面:(1)動脈:**收縮平滑肌增生。(2)心臟:加強收縮,導(dǎo)致心室肥厚。(3)腦:產(chǎn)生渴感,釋放抗利尿激素。(4)腎上腺:**分泌醛固酮。(5)腎:抑制腎素釋放,促進腎小管對鈉的重吸收,**血管收縮,釋放前列腺素。血管緊張素受體分為兩種亞型即AT1和AT2:AT1主要存在于血管平滑肌和心臟,小部分存在于腦、腎和腎上腺;AT2主要存在于腦、腎上腺和腎,子宮及卵巢也可見到。纈沙坦與AT1受體親和力比AT2受體強20000倍,纈沙坦可持續(xù)阻斷AT1受體,長時間用藥后,沒有跡象表明它的受體阻斷作用有積累效應(yīng),也沒有出現(xiàn)AT1受體敏感性的下降。纈沙坦不影響心律,不影響**變化時的血壓調(diào)節(jié),也不影響運動后交感神經(jīng)興奮引起的血流動力學(xué)改變。目前纈沙坦在臨床上的應(yīng)用主要有以下幾個方面:

     1、纈沙坦治療高血壓

     纈沙坦是一種強效和特異性的非肽類Ang受體拮抗劑,選擇性作用于Ang相關(guān)的AT1受體亞型,阻斷Ang引起的血管收縮、醛固酮釋放、平滑肌細胞增生等作用,從而降低血壓。戴星波等觀察其有效率達88.2%。且有報道與賴諾普利的療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

     2、纈沙坦治療急性心肌梗死

     急性心肌梗死可引起急性內(nèi)分泌RAS(腎素血管緊張素系統(tǒng))反應(yīng),血管阻力增加,心室壓力負荷上升和水鈉潴留,在心肌梗死恢復(fù)期組織RAS的自分泌和旁分泌機制激活仍可引起局部反應(yīng).VALIANT實驗證實纈沙坦與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利的臨床療效相同,而后者已證實對心肌梗死后患者有確切療效,并且對于心肌梗死合并心衰、左心室功能障礙或兩者兼具的患者,纈沙坦在降低死亡、心血管死亡、因心衰或再梗住院的風(fēng)險方面,與證實劑量的卡托普利療效相同。Rouleau博士認為上述發(fā)現(xiàn)可轉(zhuǎn)化為:與安慰劑相比,纈沙坦是心肌梗死后具有高危心血管事件風(fēng)險的患者出現(xiàn)過早死亡的概率降低25%。VALIANT研究還證實心肌梗死后患者對纈沙坦治療的耐受性良好,在此項研究中,纈沙坦組因不良事件而中斷治療的人數(shù)最少。

     3、纈沙坦與左室肥厚

     研究表明Ang可以促進RNA和蛋白質(zhì)合成,促進生長因子表達,并能促進體外培養(yǎng)的心肌細胞和成纖維細胞肥大和增殖,所以阻斷Ang有利于心肌肥厚緩解。張博靜觀察了80例左室肥厚患者應(yīng)用沙纈坦80mg,1次/d,8個月后左室肥厚及舒張功能的各項指標均得到改善(P<0.05)。

     4、纈沙坦與心力衰竭

     在充血性心力衰竭早期,RAS被激活,Ang升高,增加前后負荷,以維持心輸出量和組織灌注。但這一代償機制可造成進行性心室擴張,最終加重心力衰竭,因此,調(diào)節(jié)和抑制Ang異常增高可減低周圍血管阻力,增加血管順應(yīng)性,降低左室舒張末壓力,從而減緩心力衰竭的發(fā)展,降低心力衰竭的死亡率,對心血管系統(tǒng)有保護作用。在纈沙坦心衰試驗中,在標準治療基礎(chǔ)上,接受纈沙坦治療的中重度心衰患者,病殘率和死亡率聯(lián)合終點下降了13.2%。

     5、纈沙坦對腎臟的影響

     黃麥華等觀察顯示:纈沙坦可明顯降低臨床糖尿病腎病患者尿蛋白的排泄,該作用不依賴血壓的下降,其機制可能為:(1)使腎小球出球動脈擴張超過入球動脈,降低腎小球內(nèi)灌注量和壓力,使腎小球囊內(nèi)跨膜壓下降,蛋白濾出減少;(2)阻斷了Ang導(dǎo)致的腎小球濾過膜電荷和結(jié)構(gòu)屏障異常所導(dǎo)致的尿蛋白;(3)抑制了內(nèi)皮素、細胞生長因子的基因表達,從而阻斷了腎小球系膜細胞增生肥大,增加細胞外基質(zhì)的降解,**膠原蛋白合成,延緩腎小球硬化。另外,童孟力等研究發(fā)現(xiàn)纈沙坦能減輕脂質(zhì)在腎臟中的沉積,延緩腎小球疾病的發(fā)展。

     6、纈沙坦保護肝細胞

     在慢性肝病時各種細胞因子、炎癥介質(zhì)均可以損傷肝竇及血管內(nèi)皮細胞,導(dǎo)致微血栓形成,肝臟局部微循環(huán)障礙,從而導(dǎo)致肝細胞與外界血液和營養(yǎng)物質(zhì)的交換障礙,加速肝細胞的變性壞死。在上述過程中,Ang均發(fā)揮重要的作用,Ang可引起血管平滑肌的收縮,產(chǎn)生強烈的縮血管效應(yīng),還可以促進纖溶酶原激動劑抑制劑1的表達,減少組織型組織型纖溶酶原激動劑的釋放,促進血小板的聚集和微血栓形成。另外Ang可以直接活化和收縮肝星形細胞,導(dǎo)致肝竇內(nèi)壓升高,而纈沙坦拮抗Ang的上述病理生理作用,直接擴張循環(huán)和肝臟局部的小血管,拮抗血小板聚集和微血栓形成,抑制肝竇星形細胞的收縮,從而降低肝內(nèi)血管阻力,增加肝臟的血液灌注,促進肝細胞對有害物質(zhì)的清除,最終改善肝微循環(huán),促進肝細胞的修復(fù)。

     7、纈沙坦與炎性動脈粥樣硬化

     大量研究證實冠狀動脈粥樣硬化是一種炎性病變,Ang是很強的炎癥和氧化應(yīng)激**物,它能增強血管內(nèi)皮細胞對ICAM1、VCAM1、E選擇素等的表達,后者可促使血液中單核細胞和淋巴細胞向血管內(nèi)皮下黏附、沉積,導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)AT1與Ang受體結(jié)合后,可使血管平滑肌細胞白介素6mRNA轉(zhuǎn)錄增強及分泌增強,后者促使了CRP(一種非特異性的急性時相反應(yīng)蛋白,為一***的預(yù)測心血管事件的指標)的分泌。CRP對動脈粥樣硬化的過程和內(nèi)皮細胞炎癥有直接作用。陳欣等在建立的兔動脈粥樣硬化模型中,應(yīng)用纈沙坦可以使動脈粥樣硬化斑塊面積明顯減輕,動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜厚度減小,提示纈沙坦具有抑制動脈粥樣硬化作用。

     8、纈沙坦與男特性功能

     高血壓患者存在較明顯的性功能障礙,而且在高血壓治療過程中,性功能的抑制也是一個不容忽視的問題,許多患者因此而停藥。其機制涉及交感神經(jīng)功能的抑制和性激素分泌的失調(diào)。孫寧玲等對輕中度高血壓患者進行纈沙坦治療前后性功能指標的比較發(fā)現(xiàn),纈沙坦能改善男性高血壓患者的勃起功能,尤其在大于40歲的男性患者,性功能改善明顯,可能與AT1受體抑制,同時AT2受體興奮促進一氧化氮增加及局部效應(yīng)有關(guān)。

     9、纈沙坦治療急性胰腺炎(AP)

     AP發(fā)生后,胰腺組織及周圍大量液體滲出,血流動力學(xué)紊亂,機體處于強烈而持久的應(yīng)激狀態(tài),血液循環(huán)中腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活,導(dǎo)致RAS的最終活性產(chǎn)物Ang水平異常升高,且隨病情不斷惡化持續(xù)升高,并且與外周及胰腺微血管上的Ang受體結(jié)合,發(fā)揮強烈的縮血管效應(yīng),并可導(dǎo)致胰腺微血管痙攣、胰腺缺血、微循環(huán)灌注不足,而纈沙坦作為特異性Ang受體拮抗劑、可以高度專一而持久的阻止Ang與其受體結(jié)合,因此可阻斷Ang在AP中的不良生物學(xué)作用。李國東等制備大鼠AP模型研究發(fā)現(xiàn),纈沙坦治療組隨病程的發(fā)展其淀粉酶水平較AP組下降,胰腺組織病理學(xué)評分較AP組明顯降低。

     10、纈沙坦對血糖、血脂代謝的影響

     賈文劍等觀察纈沙坦對高血壓患者血糖、血脂的影響發(fā)現(xiàn),不僅血壓明顯下降,TC、LDLC、TG亦有不同程度的下降,而血糖和HDLC無明顯變化,提示纈沙坦具有調(diào)脂作用,但作用機制不明。曲勇等研究發(fā)現(xiàn)纈沙坦能改善胰島素抵抗,保護高血壓患者的細胞功能,阻止或延緩糖尿病的發(fā)生。

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