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    作者：上海市肺科醫(yī)院  趙靜    周彩存

    近年來，分子靶向藥物在晚期NSCLC患者的臨床應用中取得令人矚目的進步，但其預后仍不盡人意，仍需探索新的治療方法，以獲得肺癌治療的新突破。

    生物免疫治療

    生物免疫治療一直是被寄予希望的治療方法，2011年的諾貝爾醫(yī)學獎授予了從事腫瘤免疫治療相關的3位科學家，預示免疫治療在惡性腫瘤治療領域的廣闊前景。美國《科學》雜志將癌癥免疫治療列為2013年最重大的科學突破。在癌癥免疫治療中，抑制免疫檢查點通路被認為是最有前景的治療方式之一，其機制是通過抑制通路中相關靶點（PD-1,PD-L1,TLA-4） 解除T細胞活性受抑狀態(tài)，活化后的T細胞能夠進攻和消滅腫瘤細胞。

    程序死亡受體1（PD-1）和PD-1配體（PD-L1）的作用機制程序性死亡受體1（PD-1）和PD-1配體（PD-L1）廣泛表達于多種腫瘤細胞，當受體與配體結合可抑制下游NF-κB的轉錄并促使干擾素-δ分泌的下調，最終抑制T細胞免疫，導致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，使腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)控和殺傷。而阻斷PD-1/PD-L1信號通路可以逆轉腫瘤免疫微環(huán)境，恢復T細胞的抗腫瘤活性，從而增強內源性抗腫瘤免疫效應（圖1）。近幾年來，研究人員已開發(fā)了多個抗PD-1和PD-L1單抗類的免疫檢查點抑制劑，這些藥物有力地促進了肺癌免疫治療的進展。
 

    抗PD-1和PD-L1單抗類的免疫檢查點抑制劑

    Nivolumab（BMS-936558）

    Nivolumab是一種抑制PD-1受體的人源化IgG4型單克隆抗體。一項發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上的I期劑量范圍擴展的隊列研究評估了Nivolumab在包括晚期NSCLC在內的296例晚期實體瘤患者中的療效和安全性，跨劑量隊列分析表明，患者的1年生存率和2年生存率分別為42%和24%,OS為9.9個月，ORR為 17.1%.進一步分析顯示，在所有患者中，3mg/kg劑量組ORR最高，達32%,OS最長，為14.9個月，因此3 mg/kg被選為未來研究的標準劑量；鱗癌與非鱗癌患者的ORR分別為33%和12%,而OS無明顯差異。藥物相關的不良事件（AEs）總發(fā)生率為41%,3/4級的嚴重藥物AEs為5%,主要包括：皮膚、胃腸道反應、肺部。藥物相關的肺炎發(fā)生率為6%,3/4級肺炎發(fā)生率為2%,試驗早期有2例患者因肺炎死亡，因此，臨床試驗早期干預值得研究者重視。

    Nivolumab的顯著療效引發(fā)了我們對晚期NSCLC治療的思考：免疫治療作為一線還是二線使用？是單獨應用還是與其他療法聯合應用療效最佳？是否可作為轉換維持治療？兩項相關的Ⅲ期臨床試驗NCT01673867、NCT01642004正在開展，分別對比Nivolumab與多西他賽治療鱗癌、非鱗癌療效差異。

    Lambrolizumab（MK-3475,Pembrolizumab）

    Lambrolizumab一種高度選擇性拮抗PD-1的人源性IgG4-κ同型性抗體，目的是通過T細胞阻斷PD-1受體的負性免疫調節(jié)信號。它釋放出PD-1途徑的雙配體（PD-L1 和PD-L2） 阻斷物?；谠撍帉GFR陰性、ALK陰性、應用鉑類化療時和化療后疾病進展的NSCLC患者療效，美國FDA授予其突破性治療稱號。I期臨床試驗納入了38例至少接受過2次系統(tǒng)治療的晚期NSCLC患者。數據分析提示，第9周時大部分患者腫瘤即有緩解，根據RECIST 1.1評估標準，總ORR為21%,初步估計中位OS為51周， PFS為9.7周。亞組分析顯示：鱗癌患者的ORR為33%,高于非鱗癌患者的16%,該結果是否提示鱗癌患者的免疫治療療效更佳，目前結論尚不清楚，有待于大樣本臨床試驗驗證。53%患者發(fā)生藥物相關AEs,最常見的是皮疹、瘙癢和乏力。

    根據NaiyerA.Rizvi博士在2014 ASCO年會上報告的KEYNOTE-001 Ib期研究結果，Pembrolizumab作為晚期PD-L1陽性NSCLC患者的一線治療藥物，有穩(wěn)健的抗腫瘤作用。該研究對84例晚期NSCLC患者進行了PD-L1篩選，其中73例患者符合可評估活檢標本的標準。其中，57例患者被認為是PD-L1陽性。45例患者符合使用Pembrolizumab治療的資格標準，其中42例患者為可評估。將在之前未接受系統(tǒng)治療、腫瘤表達PD-L1的轉移性NSCLC患者隨機分配接受每2或3周10mg/kg的Pembrolizumab治療，直到出現疾病進展。前11位患者隨機接受每3周2mg/kg和10mg/kg的Pembrolizumab治療。截止至2014年3月3日，通過RECIST標準評估的總體反應率是26%,研究者通過免疫相關反應標準（irRC）評估的總體反應率是47%.應用RECIST標準和irRC標準評估的疾病控制率分別為64%和78%.按照RECIST標準，中位PFS是27周，按照irRC標準是37周。最常見的治療相關性不良事件有疲勞、皮膚瘙癢、甲狀腺功能減退癥、痤瘡樣皮炎、腹瀉、呼吸困難和皮疹。有幾種 3/4級治療相關性不良事件于一身的病例：一例患者患4級血肌酸激酶增高、3級心包積液和3級肺炎。

    III期KEYNOTE-024研究旨在比較Pembrolizumab單一治療與鉑類雙藥化療作為一線治療PD-L1陽性轉移性NSCLC患者的療效。

    BMS-936559

    BMS-936559是抑制PDL-1的高親和力、全人源化IgG4抗體，是首次用于臨床研究的抗PD-L1單克隆抗體。I期臨床試驗NCT00729664評估了包括75例晚期NSCLC在內的207例晚期實體瘤患者中的療效和安全性，結果顯示，只有NSCLC、黑色素瘤、腎細胞癌、宮頸癌獲得持久腫瘤退縮，ORR為6%——17%;在49例可評估NSCLC患者中，ORR為10%,24周PFS率為31%.藥物相關AEs多為1——2級，包括皮疹、腹瀉、輸液反應、過敏反應、內分泌紊亂、眼干、肝功能異常等。

    MPDL3280A

    MPDL3280A是人源化抗PDL-1的IgG4抗體，無抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC），理論上可避免殺傷腫瘤直接激活的T細胞。I期臨床試驗結果顯示：MPDL3280A在既往接受過系統(tǒng)治療的晚期NSCLC中具有良好的耐受性及安全性，總ORR為23%,24周PFS率為46%.腫瘤樣本的生物標志物分析提示MPDL3280A的療效可能與PD-L1狀態(tài)相關，PD-L1陽性與陰性患者ORR分別為80%、14%.相對于其他免疫檢查點阻滯劑，MPDL3280A的AEs較輕，3——4級AEs發(fā)生率為12%,包括疲乏、高血糖、缺氧，未發(fā)現3-5級肺炎和腹瀉。

    我們期待MPDL3280A相關的兩項II期臨床試驗NCT01846416、NCT01903993的結果，以指導晚期NSCLC的診療。

    小結

    目前有關抗PD-1/PDL-1單克隆抗體在NSCLC雖取得較好療效，但多基于Ⅰ/Ⅱ期研究的結果，尚需大規(guī)模、隨機對照、多中心的前瞻性研究進行驗證。需要解決的問題如下：

    ①哪個靶點更好？雖然抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體都作用于PD-1/PD-L1信號通路，但兩者的作用靶點不同：抗PD-1抗體能阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2結合，卻不能阻斷PD-L1與CD80相互作用，而抗PD-L1抗體能阻斷PD-L1與PD-1、CD80結合，卻不能阻斷PD-1與PD-L2的結合；其次，兩者的親和力不同，導致對通路阻斷程度、作用時間不同；最后，抗體亞型也不盡相同，例如IgG1抗體與IgG4抗體，兩者介導的ADCC、補體依賴性細胞毒作用強度不同、對于T細胞的影響不同，這些都導致抗PD-1抗體與抗PD-L1抗體療效和毒性的差異。因此，抗PD-1抗體與抗PD-L1抗體的適用人群有待進一步研究，而兩者的具體臨床療效差異有待于頭對頭臨床試驗證實。

    ②有效的療效預測因子？有研究顯示，抗PD-1/PD-L1抗體在PD-1表達陽性的患者較陰性患者療效好，但是，在陰性患者中也有效。因此，能否作為療效預測因子有待進一步確定，陽性及陰性表達的界值需要進一步探討，尋找其他潛在療效預測因子也是未來研究方向。

    ③治療持續(xù)時間怎樣？是像化療有一定的療程數，還是像TKIs用至疾病進展乃至更久，需要進一步明確。

    ④治療模式：單藥或者聯合？聯合化療、還是其他靶向治療藥物？

    ⑤目前的PD-1/PD-L1通路的靶向藥物多為大分子單克隆抗體，小分子TKIs前景如何？鑒于以上需要解決的問題，PD-1/PD-L1信號通路靶向治療在NSCLC中的應用僅僅初露鋒芒，尚有很長的路要走。前途是光明的，道路是漫長的。