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    作者：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院   張明輝

    盡管手術(shù)、化療、放療和分子靶向治療等手段不斷改進(jìn)，但晚期肺癌患者的預(yù)后仍然很差；患者的5年生存率仍僅有16.6%,尋找肺癌治療新策略成為現(xiàn)今研究的焦點(diǎn)。隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤的免疫治療得到廣泛關(guān)注，并在黑色素瘤、腎癌等臨床研究中取得突破性進(jìn)展。人們對肺癌的免疫治療也進(jìn)行了探索。本文對2014年ASCO及ESMO肺癌免疫治療進(jìn)行整理回顧。

    2014年ASCO肺癌免疫進(jìn)展

    在2014年的第50屆美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，公布了四項(xiàng)Nivolumab治療 NSCLC患者的療效與安全性。Nivolumab是一種完全人源化IgG4 PD-1抗體，與T細(xì)胞PD-1高親和力結(jié)合后，選擇性阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2的相互作用，恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤功能。

    Nivolumab

    第一項(xiàng)（摘要號8022）研究共入組21例患者，中位隨訪71.9周（10.7周——86.9周），其中17例（81%）患者終止Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼治療，其中12（57%）例因疾病進(jìn)展停止治療，4（19%）例因不良反應(yīng)退出治療，1例因治療依從性差退出 ,7例患者終止厄洛替尼，繼續(xù)Nivolumab單藥治療。結(jié)果顯示，未接受化療的EGFR 突變晚期NSCLC,TKI繼發(fā)性耐藥后，Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼可帶來持續(xù)性的臨床獲益 ORR 19%,DOR>60周，疾病緩解者75%在第一次評估時(shí)出現(xiàn) EGFR突變各亞組，包括T790M均可從聯(lián)合治療中獲得腫瘤緩解 24周PFS率為51%,1年OS率為73%.1例既往未化療及TKI治療患者的數(shù)據(jù)提示，Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼或可作為EGFR突變患者的一線治療選擇中期分析顯示， Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼安全性良好，常見不良反應(yīng)包括皮疹、乏力、甲溝炎、腹瀉。 3——4級不良反應(yīng)發(fā)生率24%,包括 AST升高 （n=2） 、ALT升高 （n=1）， 和體重減輕及腹瀉（n=1） 4例患者因不良反應(yīng)終止治療，其中3例因3——4級不良反應(yīng)（腹瀉、AST升高），1例因1——2級潮紅及腎小管間質(zhì)性腎炎。

    第二項(xiàng)I期試驗(yàn)（摘要8023）入組了46例未經(jīng)化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，聯(lián)合nivolumab+ipilimumab治療后，客觀應(yīng)答率為22%,疾病穩(wěn)定率為33%,應(yīng)答率與PDL1陰性或陽性無相關(guān)性。這個(gè)組合毒性較大，48%的患者出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)，41%的患者中止試驗(yàn)。

    第三項(xiàng)（摘要8024）研究，30%的未經(jīng)化療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者使用抗PD-1免疫檢測抗體Nivolumab后，產(chǎn)生持續(xù)緩解。36%的非鱗狀細(xì)胞癌病人（4人）及22%的鱗狀細(xì)胞癌病人（2人）對這種治療產(chǎn)生反應(yīng)。試驗(yàn)組的20位病人中的2位完全緩解，客觀應(yīng)答率為30%,中位PFS為29.6個(gè)月。對于9例PDL1陽性患者，客觀應(yīng)答率為67%,對于6例PDL1陰性患者，無一例實(shí)現(xiàn)應(yīng)答，中位PFS為23.1個(gè)月。

    最后一項(xiàng)Ib期試驗(yàn)（摘要8112）入組了129例之前接受過治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，54%的患者之前接受過3種以上療法。3 mg/kg 劑量下中位OS為14.9個(gè)月，1年、2年生存率分別為56%、45%,客觀應(yīng)答率為17%,持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為17個(gè)月。

    MK-3475（Pembrolizumab）

    MK-3475（Pembrolizumab）是Merck研發(fā)的anti-PD1單抗，該研究（摘要8007）入組了84例未經(jīng)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中57例為PDL1陽性，初步結(jié)果顯示應(yīng)答率為36%.Pembrolizumab耐受性好，不良反應(yīng)易管理，Pembrolizumab一線治療PD-L1+的NSCLC患者發(fā)揮了顯著的抗腫瘤活性O(shè)RR:26%（RECIST）；47%（irRC）100%的緩解患者（RECIST）和90% 的緩解患者（irRC）持續(xù)緩解（中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到）64%的緩解患者（RECIST）和86% 的緩解患者（irRC）繼續(xù)治療中，中位PFS:27周（RECIST），37周 （irRC）。

    第二項(xiàng)研究（摘要8020）入組了221例之前接受過治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，對于PDL1陽性患者，irRC和RECIST確證和未確證的應(yīng)答率分別為15%和21%.對于PDL1陰性患者，irRC和RECIST確證和未確證的應(yīng)答率分別為10%和8%.Pembrolizumab用于肺癌治療的研究表明，PD-L1高表達(dá)者反應(yīng)率高，提示其可能是預(yù)測抗PD-1及抗PD-L1單抗療效的標(biāo)志物，但研究中抗體藥物對PD-L1陰性患者也有效，因此，PD-L1表達(dá)水平是否可作為標(biāo)志物尚需要進(jìn)一步明確。

    2014年ESMO肺癌免疫進(jìn)展

    2014年的第37屆歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)ESMO大會(huì)上公布了具有里程碑意義的MAGRIT臨床試驗(yàn)，其結(jié)果令人失望，專家們對肺癌疫苗的價(jià)值產(chǎn)生了極大懷疑。

    MAGRIT試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗(yàn)，評估可切除的非小細(xì)胞肺癌患者輔助化療聯(lián)合MAGE-A3腫瘤疫苗療效。試驗(yàn)共入組2272例MAGE-A3陽性的腫瘤患者。隨機(jī)進(jìn)行分組和治療。MAGE-A3 組患者的無病生存期為60.5個(gè)月，安慰劑組患者的無病生存期為57.9個(gè)月（P=0.7379）。未應(yīng)用輔助化療的患者中，MAGE-A3 組患者的無病生存期的中位數(shù)為58.0個(gè)月，安慰劑組患者的無病生存期的中位數(shù)為56.9個(gè)月（P=0.7572）。各治療組中3級和3級以上的不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。不論是否應(yīng)用輔助化療，MAGE-A3組和安慰劑組患者的無病生存期都相似。MAGE-A3的應(yīng)用對治療結(jié)果沒有明顯的影響。

    

    MAGRIT試驗(yàn)的第一作者Vansteenkiste教授認(rèn)為，我們需要更好地理解其作用機(jī)制。肺癌具有特定的免疫抑制環(huán)境，在這樣的環(huán)境中，腫瘤因子使鄰近腫瘤處的免疫系統(tǒng)癱瘓。一些肺癌疫苗接種試驗(yàn)表明，疫苗產(chǎn)生有效的抗體和免疫細(xì)胞，能殺死腫瘤細(xì)胞，具有治療效果。但是，當(dāng)它們來到腫瘤環(huán)境，在那里一些腫瘤因子使它們喪失了免疫活性。MAGRIT試驗(yàn)的結(jié)果令人失望，沒有發(fā)現(xiàn)有效的疫苗，特別是在非小細(xì)胞肺癌方面。

    展望

    2015年1月提前停止了一項(xiàng)Opdivo與多西他賽隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該研究結(jié)果證明了免疫治療在既往接受過治療的非小細(xì)胞肺癌患者總體存活率上具有明顯優(yōu)勢，達(dá)到了此前研究人員預(yù)期的首要實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。筆者認(rèn)為，基于目前免疫治療臨床試驗(yàn)結(jié)果，免疫治療將為非小細(xì)胞肺癌的治療提供新方法，開啟非小細(xì)胞肺癌治療的新時(shí)代。