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    數(shù)十年來對維生素D的研究主要集中在鈣磷代謝的調(diào)節(jié)作用，近年來維生素D被證實具有更為廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括抑制多種類型細胞的增殖，誘導(dǎo)細胞調(diào)亡和分化，調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)的功能等。Michael等研究發(fā)現(xiàn)，身體中的大多數(shù)組織及細胞都存在維生素D受體及把循環(huán)中的1，25（OH）D轉(zhuǎn)化為有活性的1,25（OH）2D3的轉(zhuǎn)化酶，為這個維生素的功能提供了一些新的觀點，它在降低一些慢性疾病發(fā)生率方面扮演著重要的角色，其中包括常見的腫瘤，自身免疫性疾病，傳染性疾病，心臟病等。相關(guān)研究表明1,25（OH）2D3可抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞分化，有不少研究發(fā)現(xiàn)1,25（OH）2D3及其類似物對前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌及肺癌等均有抑制增殖、促進調(diào)亡的作用，與其它抗腫瘤藥物具有協(xié)同作用，阻止腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。本文重點介紹維生素D與腫瘤相關(guān)疾病的研究進展。

    1　維生素D的來源、代謝

    維生素D既是一種維生素，也是一種類固醇激素，分為內(nèi)源性和外源性兩種，內(nèi)源性是人體皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)波長290～320mm的紫外線照射先轉(zhuǎn)化為維生素D3前體，在體溫作用下逐漸轉(zhuǎn)化成維生素D3（膽骨化醇cholecalciferol）。維生素D在小腸中以乳糜微粒形式吸收，膽鹽促進其吸收。在血液中與α球蛋白（DBP）結(jié)合后轉(zhuǎn)運，先在肝臟線粒體經(jīng)25-羥化酶系統(tǒng)作用轉(zhuǎn)變?yōu)?5-（OH）D，隨后轉(zhuǎn)運至腎臟近曲小管上皮細胞在線粒體內(nèi)經(jīng)1-羥化酶作用生成1,25（OH）2D3，它是活性最強的維生素D代謝衍生物。維生素D在最近研究中發(fā)現(xiàn)除了對腸、骨骼、腎臟有重要作用外，還在皮膚角質(zhì)層細胞、胰島細胞、淋巴細胞及早幼粒細胞中發(fā)現(xiàn)了維生素D受體，此外，1,25（OH）2D3對淋巴細胞、單核巨噬細胞以及胸腺細胞的增殖分化也有較深遠的影響，作為一種免疫調(diào)節(jié)因子，1,25（OH）2D3同樣引起了人們的關(guān)注。

    2　維生素D的受體結(jié)構(gòu)及功能

    維生素D受體（vitamin Dreceptor,VDR）屬類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族，存在于靶細胞核內(nèi)，是1,25（OH）2D3發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的核內(nèi)受體，可分為多個功能區(qū)，其中A/B區(qū)是一個很弱的自主調(diào)控功能區(qū)，D區(qū)為鉸鏈區(qū)，可能和定位有關(guān)，而C區(qū)和E區(qū)位則是VDR的主要功能區(qū)，C區(qū)為DNA結(jié)合區(qū)（DBD），主要參與DNA順序識別，也部分參與異二聚體的形成：E區(qū)為配體結(jié)合功能區(qū)（LBD），主要功能是結(jié)合配體，與維甲酸X受體（RXR）形成異二聚體VDR/RXR，該區(qū)的羧基末端有一配體依賴的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，稱之為AF-2，能與C區(qū)AF-1協(xié)同作用。因此，VDR在本質(zhì)上是一種配體依賴性的核轉(zhuǎn)錄因子，它在維持機體鈣、磷代謝、調(diào)節(jié)細胞增殖分化等方面起重要作用。VDR的表達與人類癌細胞株的分化程度有關(guān)，它可以作為預(yù)測癌癥病人臨床治療預(yù)后的生物學(xué)指標之一。1,25（OH）2D3對腫瘤細胞具有直接及間接調(diào)節(jié)作用，直接作用為1,25（OH）2D3與腫瘤細胞核內(nèi)的VDR特異性結(jié)合后，使VDR與視黃醛酸受體結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物能夠與相應(yīng)目的基因的啟動子區(qū)域的作用元件結(jié)合，啟動或抑制該基因的轉(zhuǎn)錄活性；間接作用為通過調(diào)節(jié)其它細胞的基因轉(zhuǎn)錄，如調(diào)節(jié)CD8+CTL細胞產(chǎn)生抗腫瘤細胞因子，從而間接影響腫瘤細胞的生長及分化。

    3　1，25（OH）2D3與腫瘤

    體外研究表明，1，25（OH）2D3可促進外周單核細胞向吞噬細胞誘導(dǎo)分化，促進單核細胞、巨噬細胞向破骨細胞方向分化，加快骨吸收，而對淋巴細胞都有抑制作用，但對粒細胞的吞噬功能和殺菌能力無明顯影響，其對白血病細胞、腫瘤細胞以及皮膚細胞的生長分化均有調(diào)節(jié)作用，近年來對1，25（OH）2D3抗腫瘤作用機制的研究表明，除了上述的機制外還有包括誘導(dǎo)腫瘤細胞周期阻滯及調(diào)亡，同樣可以通過降低IGF的活性來抑制腫瘤細胞生長，抑制端粒酶活性、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲及血管形成。腫瘤細胞的細胞周期動力學(xué)特點是腫瘤細胞G1期→S期控制點失常，細胞群體主體分布于DNA合成活躍期S期，而分化細胞群體主要分布于DNA合成靜止期G1/G0期。因此G1期被認為是細胞分化期，G1期的細胞停滯可作為誘導(dǎo)分化的判斷指標。新的研究發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D3抑制腫瘤細胞生長的重要機制是抑制腫瘤細胞周期的進展，其可誘導(dǎo)多種類型的細胞停留在細胞周期的G1期，同時S期細胞數(shù)目下降，即發(fā)生G1期的阻滯。1,25（OH）2D3對乳腺癌細胞、皮膚癌細胞、膀胱癌、前列腺癌、骨肉瘤細胞、肺癌和結(jié)腸癌等惡性細胞有生長抑制效應(yīng)，并可誘導(dǎo)人粒系白血病細胞向單核細胞分化。

    3.1　1，25（OH）2D3與乳腺癌

    乳腺癌是嚴重威脅婦女健康的惡性腫瘤，國內(nèi)外對其病因進行了大量研究。Berger在1988年發(fā)現(xiàn)VDR存在于正常乳房及其他上皮組織中。2000年Colston等的研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中1，25（OH）2D3的濃度在懷孕及哺乳期時增高，目前已有研究證明正常乳腺組織中存在1-α羥化酶，這些研究證明1，25（OH）2D3在乳汁的生成及分化中起重要作用。1,25（OH）2D3與維生素D受體結(jié)合后可抑制乳腺癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移。bcl-2基因是公認的抗凋亡基因，bcl-2常見于雌激素受體陽性的乳腺癌，Wang等發(fā)現(xiàn)雌激素能明顯提高bcl-2mRNA的水平，并可保護MCF-7細胞免受凋亡。乳腺癌是一種全身性的疾病，其治療效果已不僅局限于手術(shù)范圍的大小，綜合性治療在生存率方面占的比例越來越重要。隨著維生素D非經(jīng)典作用研究的進展，研究者發(fā)現(xiàn)1,25（OH）2D3有促進乳腺癌細胞株凋亡的作用，而且與化療藥物、放射治療聯(lián)合應(yīng)用效果更明顯。三苯氧胺（tamoxifen,TAM）已廣泛用于雌激素受體陽性的各期乳腺癌的治療，但在用藥過程中出現(xiàn)的TAM耐受及腫瘤進展是不容忽視的臨床問題。

    劉靜等研究顯示1,25（OH）2D3和TAM均可下調(diào)bcl-2的表達，兩藥聯(lián)用bcl-2幾乎不表達，結(jié)合兩者聯(lián)用時MCF-7細胞凋亡增加，表明兩者聯(lián)用可有效地消滅腫瘤細胞，保護人體正常細胞，具有協(xié)同作用。他莫西芬（Tamoxifen,TAM）為代表的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）是目前臨床上治療乳腺癌的最具代表性的內(nèi)分泌治療藥物，由于其僅能使部分雌激素受體陽性的乳腺癌患者受益，而雌激素受體陰性的患者極易對其產(chǎn)生耐藥性，從而限制了其療效的發(fā)揮。郎海濱等研究發(fā)現(xiàn)1,25（OH）2D3靶控雌激素受體α表達載體聯(lián)合他莫西芬可以阻止雌激素受體α陰性的MDA-MB-231乳腺癌細胞的周期進程并誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，從而使原本對他莫西芬耐受的乳腺癌細胞恢復(fù)對其的化療敏感性。放療是一種重要的治療手段，特別是在保乳術(shù)的治療方案中尤其如此。李冰燕等發(fā)現(xiàn)1,25（OH）2D3和輻射聯(lián)合作用后，MCF-7細胞在G1期和G2都出現(xiàn)阻滯，S期延遲，因此1,25（OH）2D3可增加γ射線對乳腺癌細胞的殺傷能力。在乳腺癌的治療中1,25（OH）2D3有望成為新一代輔佐藥物。

    3.2　1，25（OH）2D3與皮膚腫瘤

    皮膚腫瘤是人類最常見的腫瘤包括惡性黑素瘤、基細胞癌（BCC）和鱗狀細胞癌（SCC），紫線的照射與這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。紫外線具有雙重作用，一方面，紫外線照射過度可引起DNA受損導(dǎo)致癌癥；另一方面，紫外線對人體也是有益的，因為表皮利用紫外線的能量將7-DHC轉(zhuǎn)變?yōu)榍熬S生素D3,再轉(zhuǎn)變成激活形式1,25（OH）2D3。Liu等將719例SCCHN（頭頸部的人類鱗狀細胞癌）患者與821例健康者作對照研究發(fā)現(xiàn)，VDRff和t基因型比普通的FF、TT更能減少SCCHN發(fā)生的危險，且與年齡、性別、種族等因素無關(guān)，表明VDRf和t等位基因及它們的基因型可能是SCCHN的保護型基因。鄭天虎等研究發(fā)現(xiàn)1,25（OH）2D3能抑制黑色素瘤細胞株A375細胞的增生，且具有時間劑量的依賴性，人bcl-2基因是公認的抗凋亡基因，1,25（OH）2D3能下調(diào)bcl-2的表達，使bcl-2蛋白下降，解除bcl-2抑制細胞凋亡的作用，紫杉醇類藥物能刺激bcl-2蛋白磷酸化使之失活，同1,25（OH）2D3聯(lián)合，可降低紫杉醇用藥量，減少藥物毒副作用，1,25（OH）2D3有望成為治療黑色素瘤的藥物。

    3.3　1，25（OH）2D3與前列腺癌

    前列腺癌是嚴重威脅男性健康的疾病，也是男性泌尿生殖系最常見的惡性腫瘤之一，國內(nèi)外對其病因進行了大量研究。有研究證明維生素D缺乏是前列腺癌的一個致病因素，血清中高水平的1,25（OH）2D3可以降低前列腺癌的患病風險。Medeiros等調(diào)查了191例行前列腺癌根治術(shù)后患者的VDR翻譯起始位點的多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，等位基因F的存在和腫瘤惡性度的增加呈正比，ff基因型和腫瘤的分級呈負相關(guān)，預(yù)示ff基因型對前列腺癌發(fā)展有保護機制。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D抑制前列腺癌細胞增殖的能力與前列腺癌細胞表達VDR強弱密切相關(guān)，而且與癌細胞中24一羥化酶活性有關(guān)，將維生素D與抗癌藥物如紫杉醇合用于前列腺癌細胞，發(fā)現(xiàn)維生素D可以增強紫杉醇的細胞毒性作用協(xié)同抑制前列腺癌上皮細胞生長。

    Hsu發(fā)現(xiàn)1，25（OH）2D3對前列腺上皮細胞癌具有抗增生、促分化、抗轉(zhuǎn)移/浸潤的作用。由于存在血鈣增高的副作用，臨床直接應(yīng)用1，25（OH）2D3治療前列腺癌受限制，而1，25（OH）2D3的前體25-（OH）D具有不升高血鈣的特性，并且可以用在前列腺局部通過1-α-羥化酶作用轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D3。在前列腺癌細胞中1-α-羥化酶的活性明顯降低，25-（OH）D抑制作用主要依賴于內(nèi)源性1-α-羥化酶的活性，所以對于防止和治療前列腺癌應(yīng)用復(fù)合維生素D有待于進一步研究。

    3.4　1,25（OH）2D3與肺癌

    肺癌是嚴重威脅人民生命健康的一種惡性腫瘤，目前的治療主要有手術(shù)、化療及中藥輔助治療。肺癌細胞對抗癌藥物產(chǎn)生多藥耐藥性（MDR）是化療失敗的主要原因，尤其是非小細胞肺癌（NSCLC）化療失敗的主要原因。在絕大多數(shù)腫瘤細胞中都存在著若干細胞周期調(diào)控基因的改變，細胞周期調(diào)控基因的改變與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。全反式維甲酸（all-transretinoicacid,ATRA）是維甲酸類化合物的活性形式，具有抑制細胞生長、促進細胞分化等多種生物學(xué)功能，它通過特異性維甲酸受體（retinoicacidreceptor,RAR）發(fā)揮其生物學(xué)功能。

    近年來發(fā)現(xiàn)，1,25（OH）2D3對細胞的增殖和分化、免疫功能亦有明顯的調(diào)節(jié)作用，并主要表現(xiàn)在抑制腫瘤細胞的周期進展。ATRA與1，25（OH）2D3抗腫瘤的主要作用機制為調(diào)整細胞周期、誘導(dǎo)細胞凋亡等，均作用于靶基因上的特定DNA序列，因此ATRA和1,25（OH）2D3兩者聯(lián)合使用時可以下調(diào)肺腺癌MRP、LRP基因的表達水平，提高肺腺癌的化療敏感，產(chǎn)生協(xié)同作用。但對肺鱗癌MRP、LRP基因的表達水平無明顯影響，可能還存在其他的提高肺鱗癌化療敏感性的機制。1,25（OH）2D3有待成為肺癌化療藥物中的新一員。

    3.5　1，25（OH）2D3與膀胱癌

    膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多步驟的過程，異?；蛐偷拈L期積累導(dǎo)致惡性表型的出現(xiàn)，胡少群調(diào)查了37例膀胱移行上皮細胞癌患者和40例正常對照。采用聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）和限制性酶切法研究VDR的TaqⅠ、ApaⅠ、FokⅠ等位基因多態(tài)性與膀胱癌之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)VDR基因TaqⅠ及ApaⅠ酶切位點的等位基因多態(tài)性與膀胱癌無關(guān)，而FokⅠ酶切位點的等位基因多態(tài)性可能與膀胱癌有關(guān)而ff型基因可能是膀胱癌的高?；蛐?。1,25（OH）2D3在膀胱癌的預(yù)防及治療上所起的作用還有待進一步研究。

    綜上，1,25（OH）2D3的免疫調(diào)節(jié)功能，特別是在預(yù)防及治療腫瘤疾病上，逐漸被重視。1,25（OH）2D3的毒性作用主要是高鈣血癥的發(fā)生，因此限制了其應(yīng)用劑量，也因此會影響其抗腫瘤作用的發(fā)揮。隨著維生素D類似物進一步的研究，在小劑量及不引起高鈣血癥的情況下，就能起到高劑量維生素D的作用，使其成為預(yù)防和治療腫瘤很有前景的藥物。