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    在過去幾年，癌癥免疫治療已經(jīng)在黑色素瘤取得驚喜的成果，之后在乳腺癌、前列腺癌、腎癌以及肺癌中也都取得進展。因此，免疫治療被Science評為2013年度突破性進展。胃癌的免疫治療也逐漸引起眾人的關(guān)注。

    免疫治療之癌癥疫苗

    癌癥疫苗的目的是增強人體免疫系統(tǒng)能力，通過增加腫瘤特異性T淋巴細胞以尋找和破壞腫瘤細胞。腫瘤抗原必須通過特定的抗原呈遞細胞（例如DCs）呈遞給T細胞。通常來說，這些抗原是小的細胞內(nèi)多肽，由腫瘤細胞表面的主要組織相容性復合體（MHC）呈遞給溶細胞性T細胞。

    迄今為止，數(shù)千腫瘤抗原已被發(fā)現(xiàn)和測試。MAGE基因可編碼被溶細胞性T細胞識別的抗原，首先在黑色素瘤患者中得以識別，后發(fā)現(xiàn)在多個實體瘤中表達。它也存在于正常細胞中，但是通常是沉默基因。其他潛在的被確定的抗原有源于突變的多肽（例如，KRAS），分化抗原，過表達抗原（例如，HER2/neu和癌胚抗原），病毒抗原（如HPV）。

    38%的胃癌表達MAGE,臨床前數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示幽門螺旋桿菌可能會誘導MAGE-3的表達。Yang等在小鼠胃癌模型中發(fā)現(xiàn)裝載MAGE-3多肽的納米疫苗可增強免疫反應，而且會導致腫瘤退縮。日本的一項I/II期研究使用來源于VEGF-R1和VEGF-R2的多肽聯(lián)合S-1和順鉑治療22位晚期胃癌患者，部分緩解率達到55%,而且總生存期延長。此外，HER2/neu相關(guān)的腫瘤抗原，通常在胃癌中過表達，可能在探索新的免疫治療和疫苗策略中發(fā)揮重要的作用。

    免疫治療之過繼細胞治療

    “過繼細胞治療”是另外一種類型的免疫治療。從患者體內(nèi)分理出腫瘤特異性T細胞在體外擴增。這些細胞隨后被大量重新輸注到患者體內(nèi)?，F(xiàn)在也可能做到輸注前在體外從基因方面改變這些細胞。不同類型的細胞可能被用于激活殺傷細胞，其中一些已經(jīng)在胃癌中進行測試，包括腫瘤浸潤淋巴細胞。

    Kono等近期做的一項研究使用腫瘤相關(guān)性淋巴細胞加或不加化療治療44例晚期胃癌患者，結(jié)果顯示使用化療加腫瘤相關(guān)淋巴細胞的患者總生存得到改善。此外，細胞因子誘導的殺傷細胞也在胃癌中進行檢測。臨床試驗證實化療聯(lián)合細胞因子誘導的殺傷細胞（IL-2和抗CD3抗體聯(lián)合在體外擴增獲得）治療患者，與單純化療相比，具有生存期的獲益。但是，這些類型的轉(zhuǎn)運殺傷細胞的高度特異性是至關(guān)重要的，以此降低與大規(guī)模的免疫反應相關(guān)的威脅生命的副作用風險。

    免疫檢查點

    T細胞活化必須要小心調(diào)節(jié)以避免過度擴增和組織損傷，此過程涉及一些檢查點。CTLA-4和PD-1都是T細胞表達的抑制性受體。這些分子通常在活化后出現(xiàn)在T細胞的表面，然后傳遞負性信號。通過抗體阻斷這些受體可增加T細胞的活化，在多種腫瘤中已經(jīng)展現(xiàn)出臨床活性。

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    近期，癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡分析了胃腺癌的分子特征，確認了四種腫瘤亞型：EB病毒陽性腫瘤，微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤，基因?qū)W穩(wěn)定腫瘤，染色體不穩(wěn)定腫瘤。EB病毒亞組（15%）顯示出PD-L1表達升高，表明免疫細胞的穩(wěn)健存在，支持胃癌應用免疫檢查點抑制劑治療。

    在一項小型的II期試驗中，tremelimumab,一種人源化抗CTLA-4單克隆抗體，在18個胃癌患者的二線治療中得以檢測。盡管客觀緩解率是5%,中位生存期為4.8個月，與胃癌化療的療效類似。但是，這也表明兩種免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合可能為晚期胃癌患者帶來臨床獲益。MEDI4736是一種人源化的IgG1單克隆抗體，與PD-L1結(jié)合，阻止其與PD-1和CD80結(jié)合。I期研究的初步數(shù)據(jù)顯示該藥物在多種腫瘤中的臨床活性。目前，一些有關(guān)MEDI4736單藥或聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)藥物（例如tremelimumab）的臨床試驗正在進行中（NCT02340975）。

    另外一個阻止PD-1和PD-L1結(jié)合的抗體是nivolumab,該藥物在多種腫瘤中已經(jīng)顯示出活性。2014年12月，F(xiàn)DA批準nivolumab治療伊匹單抗（和一種BRAF抑制劑，當BRAFV600陽性時）治療后進展的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。最近，nivolumab又被批準用于非小細胞肺鱗癌的二線治療，證據(jù)是與多西他賽相比可改善總生存期（9.2 vs 6.0個月，p=0.00025）。

    對于胃癌，這種抗PD-L1免疫調(diào)節(jié)抗體單藥或兩藥聯(lián)合的I期試驗正在進行中。臨床前證據(jù)顯示PD-1和CTLA-4的雙重阻斷相比單個抗體阻斷，可增加細胞因子釋放以及CD8+和CD4+ T細胞的擴增。正在進行的一項Ib/II期試驗正在探索單藥nivolumab和nivolumab+伊匹單抗治療轉(zhuǎn)移性胃癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌和小細胞肺癌的療效。

    pembrolizumab是一種高度特異的人單克隆IgG4抗體，被用于阻斷PD-1和PD-L1以及PD-L2的結(jié)合。在一項大型的隨機I期試驗KEYNOTE-001中，該抗體在135名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中顯示出療效。pembrolizumab治療的總緩解率（ORR）為26%,毒性可控，F(xiàn)DA因此批準了其治療黑色素瘤。最近，Muro等在一項Ib研究中調(diào)查pembrolizumab治療胃癌的療效。164名晚期胃癌或食管胃結(jié)合部腫瘤被篩查，40%（65名）的患者為PD-L1陽性，其中39名患者每兩周接受一次pembrolizumab治療。41%的患者腫瘤縮小。亞洲患者的ORR為32%,非亞洲患者的ORR為30%.這些既往治療多次的患者接受pembrolizumab治療耐受性良好。此外，初步證據(jù)還觀察到PFS、ORR與PD-L1表達的相關(guān)性。

    最后，發(fā)現(xiàn)有效的生物標志物對確定免疫治療的最受益患者是重要的一步。將來的臨床試驗應該包括明確的轉(zhuǎn)化性研究部分，調(diào)查潛在的生物標志物，例如PD-L1表達，免疫浸潤（如CD8/調(diào)節(jié)T細胞比和趨化因子），和腫瘤突變頻率。

    （編譯自：Immunotherapy in Gastric Cancer. ASCO NewsDaily.MAY 30, 2015）